A diuretikus rezisztencia mechanizmusai és kezelése pangásos szívelégtelenségben Posztgraduális orvosi

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

  • itthon
  • Archívum
  • 79. évfolyam, 931
  • A diuretikus rezisztencia mechanizmusai és kezelése pangásos szívelégtelenség esetén
  • Cikk
    Szöveg
  • Cikk
    info
  • Idézet
    Eszközök
  • Ossza meg
  • Válaszok
  • Cikk
    metrikák
  • Figyelmeztetések
  1. L K M De Bruyne
  1. Levelezés: Dr. Lode De Bruyne, Genti Egyetemi Kórház Kardiológiai Osztálya, De Pintelaan 185, 9000 Gent, Belgium; lode_de_bruynehotmail.com

Absztrakt

A diuretikus gyógyszereket szinte univerzálisan alkalmazzák pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, leggyakrabban az erős hurok diuretikumok. Annak ellenére, hogy bizonyítatlan hatása van a túlélésre, vitathatatlan hatékonyságuk a pangásos tünetek enyhítésében az első vonalbeli terápiává teszi őket a legtöbb beteg számára. A szívelégtelenség előrehaladottabb stádiumainak kezelésében a diuretikumok a megfelelő dózisok ellenére nem tudják ellenőrizni a só- és vízvisszatartást. A diuretikus rezisztenciát okozhatja a csökkent vesefunkció, valamint a hurokdiuretikumok csökkent és késleltetett csúcskoncentrációja a tubuláris folyadékban, de megfigyelhető ezen farmakokinetikai rendellenességek hiányában is. Amikor a rövid hatású vízhajtó hatása megszűnik, a nap további részében posztdiuretikus só-visszatartás következik be. Hurok-diuretikummal végzett krónikus kezelés az epiteliális sejtek kompenzációs hipertrófiáját eredményezi a vastag, emelkedő végtagtól lefelé, és ennek következtében a vízhajtó hatása tompulni fog. A vizelethajtó rezisztencia leküzdésére irányuló stratégiák magukban foglalják a nátrium bevitelének korlátozását, az adag változását, az időzítés változását és a kombinált diuretikus terápiát.

kezelése

  • vízhajtó rezisztencia
  • szív elégtelenség
  • diuretikumok
  • CHF, pangásos szívelégtelenség
  • NSAID-ok, nem szteroid gyulladáscsökkentők

Statisztikák az Altmetric.com-tól

A pangásos szívelégtelenség (CHF) számos klinikai jellemzője a nátrium és a folyadék visszatartásából származik. Bár a diuretikumok nem bizonyítottan javítják a túlélést a CHF-ben szenvedő betegeknél, nagyon hatékonyan javítják a torlódás tüneteit. Azt is szem előtt kell tartani, hogy a diuretikumok a standard CHF-terápia részét képezték a legutóbbi β-blokkolók, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok és angiotenzin II receptor blokkolók túlélési kísérleteiben. 1

Csak közepes vagy súlyos szívelégtelenség esetén egyedül a hurok diuretikumok hatékonyak egyedüli szerként. 2 A túlzott folyadék eltávolítását általában a sókorlátozás és a hurok diuretikumok kombinációjával lehet elérni, de egyes esetekben az ödéma a megfelelő vízhajtó kezelés ellenére is fennáll. Ezt vízhajtó rezisztenciának nevezték. A diuretikus rezisztencia prevalenciája a szívelégtelenségben szenvedő populációban nem ismert. Egy nemrégiben végzett, retrospektív elemzésben 1153, előrehaladott CHF-ben szenvedő betegnél 402 betegnek volt diuretikus rezisztenciája (ebben a tanulmányban a furosemid (frusemid)> 80 mg vagy a napi 2 mg bumetanid követelményeként definiálták). A diuretikus rezisztencia függetlenül társult a teljes halálozáshoz, a hirtelen halálhoz és a szivattyú meghibásodásának halálához. 3

A NÁTRIUMI RETENCIÓ OKAI A KONGESZTÍV SZÍVMEGOSZTÁSBAN

A keringés artériás oldalán lévő baroreceptorok érzékelik a hatékony artériás vérmennyiséget. Ezek a receptorok az aortaívben, a carotis sinusban, a bal kamrában és az afferens vese arteriolákban találhatók. Az artériás alultöltést a szívteljesítmény csökkenése vagy az artériás értágulat okozhatja, és számos neurohumeralis mechanizmus aktiválódását eredményezi, amelyek célja a hatékony artériás vér térfogatának helyreállítása a nátrium és a víz visszatartásával. 4, 5 A renin-angiotenzin rendszer aktiválása mérsékelt vagy súlyos szívelégtelenség esetén és diuretikus kezelés megkezdése után következik be. Az angiotenzin II mind afferens, mind efferens vese arteriolák érszűkületét okozza, és serkenti az aldoszteron felszabadulását a mellékveséből. A fokozott szimpatikus aktivitás felelős a nátrium reabsorpciójának stimulálásáért a proximális tubulusban, a vese érszűkületéért és a renin-angiotenzin rendszer aktiválásáért. Az antidiuretikus hormon megnövekedett szintje fokozza a víz visszaszívódását a gyűjtőcsatornában, ezáltal hajlamosítva a hyponatraemiára.

A legtöbb CHF-ben szenvedő betegnek valamilyen mértékű veseelégtelensége van, a belső vesebetegség, a prerenalis azotaemia bizonyos mértéke vagy mindkettő kombinációja miatt. A hurok diuretikumok gátolják a nátrium, klorid és kálium visszaszívódását a Henle-hurok vastagan emelkedő végtagjában (1. ábra). Hatáshelyük a hámsejtek lumináris felülete, ezért a hatékonyság érdekében el kell jutniuk a vizeletbe. A hurok diuretikumok szilárdan kötődnek a szérumfehérjékhez; a tubuláris lumenbe túlnyomórészt aktív szekrécióval jutnak el, és nem glomeruláris szűréssel vagy passzív diffúzióval. Veseelégtelenség esetén a furoszemid és más hurok diuretikumok szekréciója csökken, mivel az endogén szerves anionok felhalmozódnak, és a hurok diuretikumokkal versenyeznek a szerves anion transzporter receptor helyeiért. 2 Nagyobb dózisokra van szükség a verseny gátlásának legyőzéséhez és a vizelet terápiás koncentrációjának eléréséhez veseelégtelenségben szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A hurok diuretikumok biohasznosulása változatlan a CHF-ben, de a vizelet csúcskoncentrációja csökken és általában később jelentkezik, ami kevésbé erőteljes vizelethajtó hatást eredményez. 2 Ez egy második farmakokinetikai mechanizmus, amely zavarja a kielégítő diurézist.

A nefron vázlatos diagramja, amely bemutatja a diuretikumok hatásának helyét.

Rövid hatású vizelethajtó, például furoszemid adása esetén natriuresis lesz, amíg a tubuláris folyadékban elég magas a koncentrációja a Na +/K +/2Cl - kotranszporter blokkolásához. Amikor a vizelet koncentrációja körülbelül hat órával később csökken a diuretikus küszöb alá, a nap hátralévő részében kompenzatív nátrium-visszatartás következik be. Ezt postdiuretikus sóvisszatartásnak nevezzük. Ha a nátriumbevitel magas, a posztdiuretikus sóvisszatartás teljesen megszünteti a diuretikum hatását, és negatív nátriumegyensúly nem érhető el. Ha a nátriumbevitel alacsony, a posztdiuretikus fázisban a kompenzációs nátrium-visszatartás nem teljes, és nettó nátriumveszteség van. 7

A hurokdiuretikumok krónikus beadása csökkent natriuretikus hatást eredményez (a „fékezési jelenség”). Ennek a fékjelenségnek a meghatározó tényezői a funkcionális és strukturális adaptációk, amelyek a downhron nephron szegmensekben fordulnak elő. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a hurok diuretikum krónikus adagolása hipertrófiát és hiperpláziát indukál a disztális tekercselt tubulus hámsejtjeiben, ami a nátrium fokozott visszaszívódásához vezet ebben a szegmensben, tompítva ezzel a natriuretikus hatást és eltolva a dózis-válasz görbét lefelé és lefelé. jobbra (2. ábra). 8., 9. Humán vizsgálatból származó közvetett adatok összhangban vannak a patkányok adataival, jelezve, hogy ezek az adaptációk emberekben is előfordulnak. 10.

Kapcsolat a vese furoszemid kiválasztási sebessége vagy a vizelet vizelethajtó koncentrációja (log érték) és a nátrium kiválasztása között normál egyéneknél (bal görbe) és CHF-ben szenvedő betegeknél (jobb görbe).

A diuretikus ellenállás kezelése

(A) Kizárja a meg nem feleléseket

Diuretikus rezisztencia esetén bármelyik sókorlátozás be nem tartása (nátrium-bevitel 7 A nátrium-bevitel a 24 órás sókiválasztás mérésével állapítható meg. Állandó állapotban lévő só-kiválasztás 24 órás mérésével. Azoknál az egyéneknél, akik már diuretikum-terápiában részesülnek, diétás megfelelés gyanúja merül fel, ha a napi sókiválasztás magas (> 100 mmol/nap) egyidejű fogyás nélkül. A vizelethajtó kezelésnek való megfelelés a vizeletben lévő vizelethajtó mennyiségének mérésével értékelhető; ez nagyon korlátozott esetekben hasznos információt nyújthat a klinikus számára.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazása a látszólagos vizelethajtó rezisztencia egyik fő oka. Ezek a gyógyszerek zavarják a prosztaglandin szintézist azáltal, hogy gátolják a ciklo-oxigenázt és ezáltal antagonizálják a hurok diuretikumokra adott natriuretikus választ. Kimutatták, hogy a prosztaglandin E2 beadása helyreállítja a furoszemidre adott natriuretikus választ indometacinnal kezelt patkányokban. 11 A nem szteroid gyulladáscsökkentők fogyasztása a már meglévő szívelégtelenségben szenvedő betegek szívelégtelensége miatt megnövekedett kórházi bejutási kockázattal jár. 12.

1. rovat: A diuretikus rezisztencia farmakokinetikai és farmakodinamikai okai

A vizelethajtó késleltetett felszívódása.

Csökkent a vizelethajtó szekréciója a tubuláris lumenbe (hatáshelye).

A nátrium kompenzációs visszatartása a diuretikum hatékony periódusa után.

A disztális tekercselt tubulus hámsejtjeinek hipertrófiája és hiperpláziája.

(B) Dózis beállítása

A dózis növelése hatékony terápiás stratégia lehet, mert kompenzálja a hurok diuretikumok farmakokinetikájában és farmakodinamikájában bekövetkező változásokat, amelyek CHF-ben szenvednek. A furoszemid olyan szerves sav, amely szekréció útján jut el a tubuláris folyadékhoz a proximális tubulus szerves anion transzporterén keresztül. Mind a csökkent vesefolyás, mind a szerves anion transzporter aktivitása (az endogén szerves anionok emelkedett szintje miatt) zavarja a furoszemid szekrécióját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ez alacsonyabb koncentrációt eredményez a vese tubulusban. Mivel sok betegnél bizonyos fokú vesekárosodás jelentkezik, a dózis növelése szükséges ahhoz, hogy megfelelő mennyiségű vizelethajtó vizeletbe kerüljön. Kevés kutató tanulmányozta a nagy dózisú furoszemid alkalmazását a refrakter CHF kezelésében. Gerlag és van Meijel, 13, 14, a magas dózisú furoszemid (250–4000 mg/nap, orálisan vagy intravénásan adagolva) hatékonyságát és biztonságosságát bizonyította 35 súlyos CHF-ben szenvedő, és a hagyományos diuretikus terápiával szemben ellenálló, jelentősen csökkent vesefunkciójú betegnél. Jelentős mellékhatásokat nem észleltek, és a súlycsökkenést és a tünetek enyhülését minden betegnél elérték. 14

Mivel a hurok diuretikumok többsége rövid hatású, a posztdiuretikus sóvisszatartás fontos mechanizmus, amely hozzájárul a diuretikus rezisztenciához, különösen akkor, ha a sóbevitel nincs megfelelően korlátozva. A diuretikum gyakoribb adagolása (naponta kétszer-háromszor) a gyógyszermentes intervallum csökkentésével legyőzi a posztdiuretikus sóvisszatartás hatását.

Az egészséges egyénekben megfelelő diurézist kiváltó vizeletkoncentrációk nem tudják elérni a kívánt hatást a CHF-ben szenvedő betegeknél, mivel a dózis-válasz görbék a CHF-ben lefelé és jobbra tolódnak el. 15 Ezért gyakran szükséges a hurok diuretikum adagjának növelése, még farmakokinetikai rendellenességek hiányában is.

Egyes klinikusok úgy gondolják, hogy a bumetanid hatékonyabb, mint a furoszemid CHF-ben szenvedő betegeknél, jobb orális biohasznosulása miatt. A normál alanyokban és a CHF-ben szenvedő betegeknél a bumetanid biológiai hozzáférhetősége 80%, míg a furoszemidé 40%. 16 Bár a bumetanid súly szerint 40-szer erősebb, mint a furoszemid, ekvipotens dózisok beadása esetén mindkét gyógyszer egyformán hatékony. 17, 18

(C) Intravénás bolus injekció vagy hurok diuretikum folyamatos infúziója

A hurokdiuretikumok felszívódásának romlása CHF-ben szenvedő alanyokban a vizelet csúcskoncentrációjának csökkenését és késését eredményezi, bár az abszolút biohasznosulás nem változik szignifikánsan a normál alanyokhoz képest. 6, 19 Az adag mérsékelt emelése vagy az intravénás beadásra való áttérés kiküszöbölheti ezt a problémát. 13.

Akut miokardiális infarktus vagy szelepbetegség miatt pangásos tünetekkel járó betegeknél a furoszemid bolus infúzióját követően perceken belül megnő a vénás kapacitás és a pulmonalis artéria nyomása. 20 Ez a megállapítás megmagyarázhatja, miért tapasztalják a tüdőödémában szenvedő betegek a tünetek gyors enyhülését intravénás furoszemid beadása után, még mielőtt jelentős diurézis lépne fel.

Ototoxicitás fordulhat elő nagy dózisú hurok diuretikum gyors intravénás beadása után, általában más ototoxikus gyógyszereket, különösen aminoglikozid antibiotikumokat kapó betegeknél. A halláskárosodás és a fülzúgás általában átmeneti. 21

A hurok diuretikum folyamatos intravénás infúziója akkor lehet hatékony, ha a vizelethajtó rezisztencia leküzdésére szolgáló egyéb stratégiák kudarcot vallanak. Teljesen megakadályozza a posztdiuretikus sóvisszatartást, és bebizonyosodott, hogy biztonságos és hatékony kezelés azoknál a betegeknél, akiknek CHF-je refrakter a szájon át vagy intravénásan beadott 250 mg furoszemidre. Számos kontrollált tanulmány összehasonlította a hurok-diuretikum szakaszos intravénás bolus beadásának hatékonyságát folyamatos infúzióval előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. 22–25 A furoszemid folyamatos infúzióinak dózisa a 3 mg/órától a 200 mg/óráig terjedt, a legtöbb beteg 10–20 mg/órát kapott; a bumetanidot 0,5 mg bumetanid bolusban adták be, majd ezt követően folyamatos infúzióként 0,5 mg bumetanid/óra adagot adtak be. Ugyanaz a napi adag nagyobb vizelet és elektrolit mennyiség kiválasztását okozta folyamatos infúzió formájában. A furoszemid maximális plazmakoncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt, és ez csökkentette az ototoxikus mellékhatások kockázatát.

(D) Kombinált diuretikus terápia

Még a refrakter szívelégtelenségben szenvedő betegek is általában reagálnak a furoszemid nagy dózisaira orálisan vagy folyamatos infúzió formájában. Ezen betegek némelyikében azonban a nagy dózisú furoszemid alkalmazása nem győzi le a diuretikus rezisztenciát.

Számos kombináció lehetséges hurok diuretikumokkal. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kerülni kell a proximális vizelethajtókat, mivel ezek metabolikus acidózist okoznak. Csak egy tanulmány jelent meg, amely 16 kálium-megtakarító vizelethajtó spironolakton bevezetésének sikeres válaszáról számolt be 16 szívelégtelenségben szenvedő beteg közül 13-ban, akik nem voltak képesek a hurok diuretikum nagy dózisainak kezelésére. 26 Egy betegnél reverzibilis hyperkalaemia (6,6 mmol/l) és azotaemia alakult ki a kiszáradás miatt. Meg kell jegyezni, hogy az alkalmazott dózis (100 mg naponta egyszer) jóval magasabb volt, mint a RALES vizsgálatban a spironolakton átlagos dózisa (25 mg naponta egyszer), amely túlélési előnyt eredményezett. Ennek a nagy dózisnak az alkalmazásakor a terápia során ellenőrizni kell a szérum káliumszintjét és a hidratációs állapotot, és a túlzott folyadék eltávolítása után 25 mg fenntartó adagot kell előírni. A spironolakton mellett szóló bizonyítékok azonban meglehetősen korlátozottak, és a szerző nem javasolja annak alkalmazását a diuretikus rezisztencia kezelésében CHF-ben.

Három tanulmány értékelte a tiazid-diuretikumok és a hurok-diuretikumok kombinált terápiájának hatékonyságát CHF-ben. A 28–30 tiazid diuretikumok nagyon hatékonynak bizonyultak a diurézis kialakításában olyan betegeknél, akik rezisztensek a hurok diuretikumok nagy dózisainak. A legtöbb beteg jelentős súlycsökkenést és a funkcionális osztály javulását tapasztalta, amikor tiazid diuretikumot adtak a kezelésükhöz. A mellékhatások között szerepelt a hypokalaemia, a hyponatraemia, a dehidráció és a veseelégtelenség. Valamennyi beteg várható élettartama nagyon rövid volt; a tiazid-terápiára adott válasz hiánya még baljósabb prognózissal járt. 28, 29

Hagyományosan a metolazont hurok diuretikumokkal kombinálva alkalmazzák, bár az egyik tiazidnak nincs elméleti előnye a másikkal szemben. 25–100 mg hidroklorotiazid, egy másik tiazid-vizelethajtó hozzáadása nagyon hatékonynak bizonyult súlyos CHF-ben és károsodott vesefunkciójú betegeknél, amelyek diuretikus rezisztenciát mutatnak a furoszemid napi legalább 250 mg-os dózisával szemben. 30 Csak egy vizsgálatban hasonlították össze a metolazont és egy másik tiazid diuretikumot a súlyos rezisztens CHF kezelésében. A 10 mg bendrofluazid és a 10 mg metolazon egyformán hatékonyak voltak a diurézis kialakításában hurok diuretikumokkal kombinálva. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs ok azt feltételezni, hogy a metolazon felülmúlja a többi tiazid diuretikumot.

A tiazid diuretikumok a szűrt nátrium mindössze 5–10% -ának visszaszívódását gátolják, míg a hurok diuretikumok a szűrt nátrium körülbelül 25% -ának visszaszívódását gátolják. Következésképpen a tiazid diuretikumok gyenge natriuretikus hatást fejtenek ki, és előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegek monoterápiájaként hatástalanok. Amikor azonban a disztális tubulusban a nátriumterhelés krónikusan növekszik, a nephron ezen szegmense növelheti sószállítási kapacitását. Ezt Stanton és Kaissling bizonyította állatkísérletekben. 8., 9. A disztális tubulus krónikus növekedése (és a nátriumfelvétel révén) stimulálja ennek a szegmensnek a transzportkapacitását azáltal, hogy megváltoztatja a sejtek ultrastruktúráját. Ezt a mechanizmust csak közvetett módon igazolták embereknél, 10 de a tiazid diuretikum hozzáadása a nagy dózisú hurok diuretikum terápiához veseelégtelenségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azt sugallja, hogy hasonló adaptációk fordulnak elő embereknél is. 31 A hurok és a tiazid diuretikumok kombinálása CHF és diuretikus rezisztenciában szenvedő betegeknél nagyon elegáns és logikus kezelési lehetőség, mert figyelembe veszi ezt a patofiziológiai mechanizmust.

KÖVETKEZTETÉS

A folyadék túlterhelésének akut tüneteit mutató betegek túlnyomó többsége legalább kezdetben reagál a vizelethajtó gyógyszerekre. A hurok diuretikumok krónikus expozíciója után azonban egyes betegeknél nagyobb adagokra lesz szükség, és végül diuretikus rezisztencia alakul ki. A megfelelőségi problémák kizárása után meg kell próbálni a magasabb dózisokat és a gyakoribb adagolást. Az intravénás módra való áttérés megkerüli a gyomor-bél traktust, és leküzdheti a késleltetett felszívódással járó problémákat. A folyamatos intravénás infúzió hatékonyabbnak bizonyult, mint az időszakos bolus beadás. A hurokdiuretikumok kezelésére adott tiazid-diuretikum hozzáadása általában diurézist eredményez még azoknál a betegeknél is, akik nem reagálnak más diuretikus kezelésre. Ennek a szinergikus hatásnak a mechanizmusa a disztális gyűjtőcsőben lévő sejtek hipertrófiája (ami a sótartó kapacitás növekedését eredményezi), amely krónikus nagy dózisú hurok diuretikus terápia után következik be. Ha a diuretikus rezisztenciát sikeresen kezelték, a szívelégtelenség kezelését a legújabb irányelvek szerint kell optimalizálni a mortalitás csökkentése érdekében.

2. rovat: A vizelethajtó rezisztencia gyakorlati megközelítése

Értékelje a sókorlátozás és a gyógyszerbevitel betartását. Ha szükséges, mérje meg a só és a vizelethajtó mennyiségét.

Állítsa be a diuretikum adagját vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Váltson intravénás alkalmazásra a károsodott felszívódás problémáinak leküzdésére.

Mivel elkerüli a posztdiuretikus só visszatartást, a hurok diuretikum folyamatos intravénás infúziója sikeres lehet, ha más kezelések sikertelenek.

Kombinálja a hurok diuretikumokat más diuretikumokkal, előnyösen egy tiazid diuretikummal.

HIVATKOZÁSOK

Engedélyek kérése