A glükóz variabilitása az étkezési idő randomizált összehasonlításában a gyors hatású inzulinnal szemben a GLP-1 agonistával magas kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező, 2-es típusú cukorbetegségben résztvevőknél

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Az A1C a cukorbetegség szövődményeivel társul, de nem tükrözi a glikémiás variabilitást (GV), ami gyulladás, oxidatív stressz és szívritmuszavarok kiváltásával ronthatja az eredményeket. Megvizsgáltuk, hogy egy glukagon-szerű peptid 1 agonista alapú kezelés csökkentheti-e a GV és a kardiometabolikus kockázat markereit, miközben hasonló A1C-szintet tart fenn az inzulinigényes 2-es típusú cukorbetegségben és a magas kardiovaszkuláris rizikóban szenvedőknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK A metformin és a bazális-bolus inzulin (BBI) befuttatása után 102 résztvevő folytatta a metformint és a bazális inzulint, és randomizálták az exenatid adagolására a két legnagyobb étkezés (glükakon-szerű peptid-1 receptor agonista és inzulin [GLIPULIN csoport]) előtt, ill. a gyors hatású inzulinanalógok folytatása (BBI csoport). Értékeltük a GV indexeit folyamatos glükózmonitorozás (CGM), hipoglikémia, súly, kockázati markerek és szívritmuszavarok alapján. Az elsődleges végpont a glükóz variációs együtthatók (CV) változása volt a CGM által az alapvonalról a 26 hétre.

EREDMÉNYEK Randomizáláskor az A1C medián értéke 7,3% (57 mmol/mol) volt a GLIPULIN-nál és 7,4% (56,3 mmol/mol) a BBI-nél, a glükóz CV-k pedig 30,3 voltak a BBI-nél és 31,9 a GLIPULIN-nál. A 26. héten az A1C szintek hasonlóak voltak (7,1% [54 mmol/mol] és 7,2% [55 mmol/mol]), míg az átlagos CV javult a GLIPULIN alkalmazásával (-2,4 vs. 0,4, P = 0,047). Más GV indexek a GLIPULIN alkalmazásával hasonló jelentéktelen javulási mintákat követtek. A CGM alatt a hipoglikémiás események és az elektrokardiográfiai monitorozás során nem voltak eltérések. A testtömeg vizsgálati változásai (−4,8 kg vs. +0,7 kg, P 10 év passzív nyomon követés (1–4). Ezek a mérföldkőnek számító megfigyelések segítettek megállapítani az A1C-t mint elsődleges biomarkert és célt a glükózszint-csökkentő kezelésekben a cukorbetegség mindkét formája A későbbi vizsgálatokban a több mint kevésbé intenzív glükóz-csökkentés hatásait értékelték ~ 5 éven keresztül, vegyes eredményeket regisztráltak (5,6), a kardiovaszkuláris előnyök csak egy tanulmányban jelentek meg passzív nyomon követés során (7). hogy az A1C nem tükrözi a glikémiás variabilitást (GV), amely jellemzően a 2-es típusú cukorbetegség hosszabb időtartama alatt növekszik, elsősorban a progresszív inzulinhiány miatt (8).

A felhalmozott adatok alátámasztják annak lehetőségét, hogy a GV gyulladásos aktiváció és oxidatív stressz kiváltásával részt vesz a cukorbetegség érrendszeri szövődményeinek patogenezisében (9). Ezenkívül a hipoglikémia szorosan összefügg a GV-vel, és elősegítheti a szívritmuszavarokat (10), miközben korlátozza az inzulinkezelés képességét az A1C kívánt szintjének elérésére. A glükagonszerű peptid 1 receptor agonisták (GLP-1RA), különösen a rövid hatású szerek, az exenatid és a lixiszenatid bevezetése új stratégiát adott számunkra ezen ingadozások csillapítására, különösen étkezés után (11). Végül a folyamatos glükózmonitorozás (CGM) bevezetése módszert biztosított a glikémia és a GV számszerűsítésére (12).

Kutatási tervezés és módszerek

Dizájnt tanulni

Ez a nyomozók által kezdeményezett, multicentrikus együttműködés volt az akadémiai csoportok között, és gyógyszeripari és orvostechnikai eszközök szponzorai finanszírozták. A tanulmány a kezelési stratégiák kétkarú összehasonlítását jelentette, és egy szűrési periódusból, egy 8–12 hetes nyílt bejárási periódusból és egy 26 hetes randomizált nyílt kúra-periódusból állt. A módszerek részletes leírásáról korábban beszámoltunk (13).

Tanulmány a népességről

A kiválasztási kritériumok a következők voltak: 1) a 2-es típusú cukorbetegség diagnózisa> 12 hónapig és stabil glikémiás kontroll, miközben legalább 3 hónapig inzulint használtak; 2) 40–75 éves kor, amelynek kórtörténetében korábban volt szív- és érrendszeri esemény, vagy két vagy több jelzője volt a megnövekedett szív- és érrendszeri kockázatnak; 3) A1C 7,5-8,5% (58-69 mmol/mol); 4) a BMI legfeljebb 45 kg/m 2; és 5) éhomi C-peptid ≥0,5 mg/ml (0,17 nmol/l). Figyelemre méltó kizárási kritériumok a következők voltak: 1) képtelenség vagy nem hajlandó a vércukorszint (SMBG) önellenőrzését elvégezni, legalább napi háromszor, CGM vagy Holter monitorozás; 2) képtelenség vagy nem hajlandó a vizsgálat során abbahagyni a cukorbetegség kezelésében alkalmazott egyéb szerek használatát, kivéve a szubkután injekcióval beadott inzulint és a napi 500 mg vagy annál több metformint; 3) kreatininszint ≥1,5 mg/dl (132,6 μmol/L) férfiaknál vagy ≥1,4 mg/dL (123,8 μmol/L) nőstényeknél; 4) alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje a normálérték felső határának három vagy többszöröse; 5) a jelenlegi tüneti szívelégtelenség, a New York-i Szövetség III. Vagy IV. Funkcionális besorolásának kórtörténete bármikor pangásos szívelégtelenség vagy a bal kamrai ejekciós frakció az olvasmányok 2% -a Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A1C, súly- és kardiovaszkuláris kockázati markerek

Statisztikai analízis

A GV egyéb mutatóit (SD, IQR, MAGE, CONGA és MODD) kiszámoltuk és folyamatos mérésekként elemeztük, a CV-re fent leírtakkal analóg módszerekkel, beleértve a normális eloszlás vizsgálatát is. A glikémiás mintákat külön-külön értékeltük logisztikai regresszióval, a korábban leírtak szerint (13).

Eredmények

A résztvevők áramlási és kiindulási jellemzői

Ahogyan azt korábban összefoglaltuk (13), 2012 augusztusa és 2014 januárja között 12 klinikai helyszínen 255 egyént vizsgáltak meg, akik közül 146 jogosult jelöltet vettek fel a bejáratási időszakra, és 102 továbbra is alkalmas volt, és beleegyezett abba, hogy randomizálják a befutást követően ( 1. ábra). A beiratkozás során a jellemzők egyensúlyban voltak a randomizált csoportok között (13). Összességében 63% férfi, 81% kaukázusi, átlagos életkor 62 év, a cukorbetegség medián időtartama 15 év, és 32% -uknak volt előzetes kardiovaszkuláris eseménye. A beiratkozáskor az átlagos BMI 34 kg/m 2, a vérnyomás 130/73 Hgmm, az A1C 7,9% (63 mmol/mol) és a kreatinin 0,9 mg/dl (79,56 μmol/L) volt. A mikroalbuminuria a résztvevők 18% -ában volt jelen. A vizsgálatot a randomizált résztvevők 96-a (94%) fejezte be (47-ből 50 a BBI-ben, 49-ből 52 a GLIPULIN-ben), és 92-en (90%) teljes körű CGM-adatgyűjtéssel rendelkeztek 26 hetes randomizált kezelés előtt és után, lehetővé téve az elsődleges végpont elemzését. Az összes protokoll által előírt eljárás betartása kiváló volt.

A jelentéstételi próbák egységes szerkezetbe foglalt folyamatábrája a FLAT-SUGAR beiratkozás folyamatábrája.

Az A1C, a testtömeg, az életjelek és a gyógyszeradagolás változásai

Az átlagos A1C hasonló volt a randomizálási csoportokban (7,4% [57,4 mmol/mol] a BBI-nél és 7,3% [56,3 mmol/mol] a GLIPULIN-nál), és így is maradt a 13. héten (7,1% [54,1 mmol/mol] vs. 7,3% ([56,3 mmol/mol]) és 26. héten (7,2% [55,2 mmol/mol] vs. 7,1% ([54,1 mmol/mol]) a randomizált kezelésnél (2A. Ábra és 1. táblázat).

Az A1C (A) kiindulási és kísérleti mérései és a résztvevők súlyának (B) változása a BBI és GLIPULIN karokon.

V: A BBI és a GLIPULIN kezelési csoport 24 órán át tartó folyamatos glükózméréseinek átlagértékei. B: A csoport elsődleges eredménymérője a CV átlagos változása és a kezelési csoportok közötti különbségek a glükóz variabilitásának egyéb mértékeinél.

Más GV indexek (SD, IQR, MAGE, CONGA és MODD) hasonló, bár nem jelentős javulási mintát követtek a GLIPULIN alkalmazásával (3B. Ábra). Az idő százalékos aránya a 70–180 mg/dl (3,9–10 mmol/l) tartományban 71% volt BBI-kezeléssel és 76% GLIPULIN-nal a kezelés 26. hetében (2A. Kiegészítő táblázat).

Hipoglikémia a klinikai jelentés és a CGM alapján

Egyik csoportban sem jelentettek orvosi segítséget igénylő hipoglikémiás epizódokat. A résztvevők által a randomizált kezelés során összegyűjtött összes SMBG-érték elemzése kimutatta, hogy a 180 mg/dl (10 mmol/l) koncentrációnál a mérések százalékos arányában nem voltak nyilvánvaló eltérések (2B. Kiegészítő táblázat). Mindkét csoportban a mérések> 70% -a 70 és 180 mg/dl, valamint a kutatás tervezése és módszerei között volt, és az érintettek mindegyikének átlagos eseményszáma 5,2, illetve 5,4 volt (3. kiegészítő táblázat). Összehasonlításképpen, a GLIPULIN-kezelést alkalmazók 47-ből 35-nek és 37-nek (74–79%) volt legalább egy esemény, egyénenként átlagosan 4,8–5,5 esemény. A CGM alapján a 26. héten nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között az idő százalékában, amikor a glükózérték 180 mg/dl (10 mmol/l) volt (2B. Kiegészítő táblázat). Minden kezelési csoport átlagosan * A FLAT-SUGAR vizsgálat Íróbizottságának tagjai a Függelékben találhatók.