A közös környezeti vegyi anyag megzavarja a meiózist, hogy reproduktív toxicitást okozzon

"Ezek teljesen új eredmények, és remélhetőleg rávilágítanak arra, hogy ez a ftalát hogyan hat az emberi reproduktív egészségre" - mondta Monica Colaiácovo, PhD, a Harvard Medical School Blavatnik Intézetének genetikai professzora, aki a csapat tanulmányának vezető szerzője A PLOS Genetics folyóiratban megjelent, „A dietilhexil-ftalát (DEHP) környezeti szempontból releváns expozíciója megváltoztatja a kettős szálú törésképződés szabályozását és a kereszteződés kijelölését, amely csíravonal-diszfunkcióhoz vezet a Caenorhabditis elegansban”.

A DEHP a leggyakoribb lágyítószer, amelyet polivinil-kloridot (PVC) tartalmazó műanyagok gyártásához használnak, és évente körülbelül négy millió tonnát állítanak elő. A vegyi anyag a fogyasztói termékek széles választékában van jelen, a ruházati és testápolási termékektől, a szőnyegektől, sőt a sminkektől, a tablettáktól és a nyomdafestéktől is - magyarázták a szerzők. Míg a különböző amerikai szövetségi és állami ügynökségek elfogadták a törvényeket, amelyek korlátozzák a DEHP és más ftalátok százalékos arányát a gyermekjátékokban, az élelmiszer-csomagolásban, az ivóvízben és más cikkekben, a lágyítószer továbbra is megtalálható a mindennapi termékekben, az orvosi eszközöktől az eső felszerelésig és a samponig.

A tudósok megjegyezték, hogy a DEHP-expozíció összefüggésben áll az emlősök reprotoxicitásával, ideértve a férfiak és a nők termékenységi problémáit is. "A DEHP-expozíció mindenütt jelen van a világ populációi között, és számtalan reproduktív folyamatot ront a nőknél és a férfiaknál egyaránt." Míg azonban a DEHP reprodukcióra gyakorolt hatásait széles körben vizsgálták, „... nem ismertek azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a DEHP környezeti szempontból releváns szintjének való kitettség a reproduktív mechanizmusokra nem ismert”. Ennek részletesebb megvizsgálása érdekében Colaiácovo és munkatársai tanulmányozták a DEHP hatásait a női reproduktív mechanizmusokra C. elegans-ban, amely egy közös modellszervezet, amelyet az emberi genetika és biológia tanulmányozására használnak.

A szerzők elmagyarázták, hogy a meiosis során a hűséges kromoszóma-szegregáció kulcsfontosságú a nemi szaporodáshoz. Emberben a spermium- és petesejtekben a kóros kromoszómák száma (aneuploidia) felelős a klinikailag elismert vetélések 50% -áért és a halvaszületések 4% -áért, valamint a meddőségért és olyan állapotokért, mint a Down-szindróma. "Emlősökből származó vizsgálatokból származó bizonyítékok összefüggést sugallnak a környezeti vegyi anyagoknak való kitettség és az aneuploidia között" - jegyezték meg a szerzők. Azonban ember által előállított vegyi anyagok ezrei, köztük az endokrin rendszert károsító vegyi anyagok (EDC-k), például a ftalátok, nagyon elterjedtek a környezetben, és a meiózisra gyakorolt hatásuk nem teljesen ismert.

A C. elegans hasznos rendszer a reproduktív vizsgálatokhoz - jegyezték meg a kutatók. „C. Az elegans ideális rendszer az ilyen vizsgálatokhoz, tekintettel arra, hogy a meiózis ebben a rendszerben jól jellemezhető, ennek a modellszervezetnek gyors az életciklusa, sejtes folyamatai és útjai magas fokú konzerváltságot mutatnak az emlősöknél. " A Colaiácovo labor korábban olyan stratégiát adaptált, amelyben a C. elegans petesejtek zölden világítanak, ha kóros kromoszómák fejlődnek ki. Colaiácovo korábban ezeket a férgeket használta tucatnyi szokásos vegyszer szűrésére, hogy azonosítsa azokat, amelyek megváltoztatták a féreg petesejtek kromoszómáit, és így valószínűleg leginkább hasonló rendellenességeket okoznak az emberekben. A DEHP számos más ftaláttal együtt magasan szerepelt a listán.

Az újonnan jelentett tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a DEHP többféle hatással van a női reproduktív mechanizmusokra, megzavarva a meiózist, és ezáltal hibákat eredményez a petesejtek kialakulása és az igen korai embrionális fejlődés során. Ezek a hatások akkor is nyilvánvalóak voltak, amikor a férgeket alacsony DEHP-szintnek tették ki és metabolizálták, amely összehasonlítható volt az általános emberi populáció vizeletmintáiban kimutatott szintekkel. Ez azt jelzi, hogy még kis mennyiségű DEHP is megzavarhatja a meiózist.

A féregvizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a DEHP túl sok kettős szálú törést (DAB) okoz a DNS-ben, mivel a szülői genetikai anyag rekombinálódik a féregtojásokban. Úgy tűnik, hogy a vegyi anyag ezt úgy csinálja, hogy megváltoztatja a kromoszóma hosszát és ellazítja a kromatin normálisan szorosan feltekeredett szerkezetét, és több DNS-t tesz ki potenciális törésnek. A ftalát ezután további problémát okoz azáltal, hogy beavatkozik a rendszerbe, amely állítólag leállítja a felesleges DNS-törést a meiózis során.

"Itt megmutatjuk, hogy a DEHP környezeti szempontból releváns szintjének való kitettség túlzott számú DSB-t indukál, és azt javasoljuk, hogy ez legalább részben a negatív visszacsatolási hurok megszakadásához kapcsolódjon, amely gátolja a DSB képződését" - jegyezték meg a tudósok. A DEHP-expozíció általános következményei azt jelentik, hogy a kétszálú DNS-szünetek nem javulnak megfelelően a meiózis során, a kromoszómák morfológiája rendellenes, a petesejtek rossz számú kromoszómát tartalmaznak, és az embriók kevésbé életképesek. A problémák továbbra is fennálltak a meiózis után és a féreg embriók mitotikus sejtosztódásának első körében. A kutatók nem vizsgálták a fejlődés ezen szakaszán túli változásokat.

"Izgatottan tapasztaltuk, hogy a [DEHP befolyásolja a kromoszómákat] részben a kromatin megváltoztatásával, amire utal a petesejtek és a spermiumok termelése során a kromoszómákra épített szerkezet megnövekedett hossza" - jegyezte meg Colaiácovo. „Vizsgálataink ezt a változást összekapcsolják a DNS kettős szálú törések megnövekedett szintjével és a törések megfelelő helyrehozásának romlott képességével. Ez kiemeli a DEHP helyettesítésére szolgáló jobb alternatívák azonosításának fontosságát. "Jövőbeni terveink szerint kiterjesztjük elemzésünket, hogy megértsük a többi ftalát hatásait, és összehasonlítsuk ezt az elérhető (zöld kémiai) alternatívákkal."

A szerzők következtetése szerint: „Összességében megállapításaink új betekintést nyújtanak abba, hogy a DEHP környezeti szempontból releváns szintjei miként károsítják a meiózist azáltal, hogy két nem egymást kizáró folyamatot kapcsolnak a megnövekedett DSB szintekhez: egy károsodott negatív visszacsatolási hurok, amelyet általában a DSB képződésének szabályozására hoznak létre. és a kromoszóma szerkezetének változásai, amelyek növelhetik a kromatin hozzáférhetőségét a DSB-t elősegítő tényezőkhöz. " A jelentett tanulmányok megerősítik a C. elegans mint modell hasznosságát a reprotoxicitás vizsgálatára ebben az összefüggésben - jegyezték meg a kutatók. "Fontos, hogy tanulmányunk kiemeli a C. elegans alkalmasságát a ftalát csíravonalra gyakorolt hatásainak értékelésére szolgáló eszközként, mivel ez megmutatja a ftalát által kiváltott toxicitást közvetítő metabolikus utak megőrzését az emberekben."

Érdekes módon az eredmények azt mutatták, hogy a DEHP-expozíció férgenként változó volt. "Nem minden féreg érintett, és nem is ugyanolyan mértékben" - mondta Colaiácovo. De ez a kísérlet egyik jellemzője, nem pedig hiba, javasolta. „Nem mindenki egyformán metabolizálja a DEHP-t. Az expozíció útja és időtartama, a személy életkora és étrendje, ezek csak néhány tényező, amelyek azt eredményezhetik, hogy egyes embereket jobban érint az adott vegyi anyag alacsony szintű expozíciója, mint más embereket. Nagy számra van szükség ahhoz, hogy teljes képet kapjon arról, hogy mit csinál egy olyan vegyszer, mint a DEHP, és ezt könnyen elérhetjük férgek segítségével.

A közönséges kémiai DEHP-nek kitett férgeknél több probléma alakult ki a tojásképződés során, amelyet alul mutatnak, mint azoknál a férgeknél, amelyek nincsenek kitéve a vegyi anyagnak, amelyek felül láthatóak. [Colaiácovo lab/Harvard Medical School] További munkára lesz szükség annak megállapításához, hogy a féreg megállapításai igazak-e az emberekre. Addig Colaiácovo folytatja annak vizsgálatát, hogy a különböző vegyi anyagok miként változtatják meg a szaporodásbiológiát. De addig is, a csapat javasolta, valóban szükség van a DEHP használatának csökkentésére. „… A DEHP reprotoxicitásával kapcsolatos kutatások széles skálájával párosulva eredményeink rámutatnak arra, hogy csökkenteni kell a DEHP mint mainstream lágyítószer használatát, vagy ki kell jelölni az alternatív és biztonságosabb helyettesítők használatának híveit az emberi kockázat minimalizálása céljából. kitettség. "