A magas zsírtartalmú étkezés hatása a 300 milligrammos posakonazol szilárd orális tabletta készítmény farmakokinetikájára

ABSZTRAKT

BEVEZETÉS

A posakonazol (MK-5592) egy bejegyzett kiterjesztett spektrumú triazol, amely bizonyítottan hatékony az invazív gombás fertőzések gombaellenes profilaxisaként magas kockázatú betegeknél (1, 2) és a refrakter IFI-k kezelésére (3, 4). A posakonazolt kezdetben orális szuszpenzióként fejlesztették ki és forgalmazzák; a szuszpenziót naponta többször kell beadni, és étellel (lehetőleg magas zsírtartalmú étellel) (5, 6) vagy étrend-kiegészítővel vagy savas itallal (6–8) kell bevenni a megfelelő expozíció biztosítása érdekében. Megbízható és megfelelő szintű posakonazol expozíció fontos a folyamatos gombaellenes profilaxis biztosításához. Az orális szuszpenzióval végzett korábbi pivotális vizsgálatok eredményei alapján a pozakonazol egyértelmű expozíció-hatékonyság viszonyát azonosították (4, 9).

A gombaellenes profilaxisban részesülők rutinszerűen a következő két kulcsfontosságú csoportot foglalják magukba: (i) akut myelogenous leukémia (AML), myelodysplasticus szindróma (MDS) vagy más akut hematológiai rosszindulatú daganatok, akiknél neutropenia és kemoterápia okozta mellékhatások alakulhatnak ki, nevezetesen súlyos hányinger vagy hányás; és (ii) allogén hematopoietikus őssejt-transzplantátum (HSCT) recipiensek, akiknél rendszeresen kialakul a graft-versus-host betegség (GVHD) és az azzal összefüggő szövődmények, beleértve a súlyos mucositist vagy a hasmenést. Az optimális posakonazol-expozíció eléréséhez megfelelő táplálékfelvétel lehet nehéz ezeknek a betegeknek (10, 11). Annak érdekében, hogy leküzdje a napi többszöri adag bevételének és a bevitt tápláléknak a célpopulációval járó terhét, egy új, szilárd orális tabletta készítményt fejlesztettek ki posakonazolból, amelyet naponta egyszer lehet bevenni, és nem kell ételt fogyasztani a megfelelő felszívódás érdekében. Az új posakonazol tablettát jelenleg az Egyesült Államokban, Kanadában, Ausztráliában, Svájcban, Tajvanon és az Európai Unióban engedélyezték.

A pozakonazol tabletta készítmény amorf posakonazolt tartalmaz, amely pH-érzékeny polimer mátrixban, hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátban (HPMCAS) van feloldva forró olvadék extrudálási technológiával, és így molekulárisan diszpergált anyagot képez. A HPMCAS pH-függő oldhatósága korlátozza a szilárd diszperzióból a posakonazol felszabadulását a gyomor alacsony gyomor-pH-jában. A bél magas pH-jánál a HPMCAS nagyon jól oldódik, és ez a tulajdonság lehetővé teszi a molekulárisan diszpergált posakonazol felszabadulását. Továbbá úgy gondolják, hogy a HPMCAS jelenléte a bélfolyadékban megakadályozza a posakonazol újrakristályosodását, ezáltal biztosítva, hogy a dózis nagyobb része álljon rendelkezésre az abszorpcióhoz. A gyógyszer felszabadulásának és a gyógyszer átkristályosodásának megakadályozásának ez a mechanizmusa viszonylag független a gyomor-bél traktus táplált/éhezett állapotától.

Az I. fázisú vizsgálat 100 mg-os prototípusú tablettakészítménnyel (12) kimutatta, hogy éhomi körülmények között a pozakonazol szilárd tabletták lényegesen magasabb átlagos gyógyszer-expozíciót eredményeztek, mint a posakonazol belsőleges szuszpenzióval. Ezenkívül az élelmiszer nem befolyásolta jelentősen a posakonazol tabletta csúcs- és teljes expozícióját, míg a magas zsírtartalmú étkezés a posakonazol koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) kb. ha a gyógyszert 100 mg orális szuszpenzióban adták (12). A posakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg) nagyobb dózisánál a magas zsírtartalmú étkezés az AUC-t és a Cmax-értéket körülbelül négyszeresére növelte az éheztetéshez képest (5). A jelenlegi tanulmányban egy magas zsírtartalmú étkezés hatását értékeltük az egészséges önkénteseknek adott posakonazol tabletták végső piaci képének biológiai hozzáférhetőségére egyszeri, 300 mg-os orális dózisban, amely tükrözi a napi egyszeri 300 mg-os klinikai dózist ( 13).

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Dizájnt tanulni. Az MK-5592 0112 protokoll egy randomizált, nyílt, egyszeri dózisú, két periódusú crossover vizsgálat volt, amelyet az Egyesült Államok egyetlen központjában (QPS, Springfield, MO) hajtottak végre 2013. június 25. és 2013. július 19. között. a helyes klinikai gyakorlat elveinek megfelelően végezték, és a megfelelő intézményi felülvizsgálati testület és a szabályozó ügynökségek jóváhagyták. A beiratkozás előtt minden tantárgytól írásos tájékozott beleegyezést kaptak. Ebben a feltáró vizsgálatban a minta nagysága empirikus megfontolásokon alapult, és statisztikai hipotézist nem teszteltek.

Tanulmányi eljárások. Az alanyokat véletlenszerűen osztották be az A vagy a B kezelésre az 1. periódusban, az alternatív kezelés a 2. periódusban. h; a B kezelés egyetlen szájon át adott posakonazol (300 mg) adagot tartalmazott 3 db 100 mg-os tablettaként, zsíros étel fogyasztása után. Az adagolási napok közötti mosás az 1. és 2. időszakban minimum 7 nap volt. Az alanyok az –1. Nap délutánjától 24 óráig maradtak a klinikán az egyes periódusok beadása után, és ezután visszatértek a klinikára farmakokinetikai (PK) mintagyűjtésre.

Az A és B kezelésekkel felvett víz teljes térfogata 240 ml volt kezelésenként. Az adagolás után minden alany 4 órán át böjtölt. Az ivóvizet vagy más folyadékot az adagolás előtti 1 órától az adagolás után 1 óráig korlátozták, kivéve a magas zsírtartalmú étkezéshez használt folyadékokat. Az alanyoknak az adagolás után 4 órán át függőlegesen kellett maradniuk. Az alanyok a próbagyógyszer-adagot reggel 6 és 10 óra között kapták, minden egyes időszakban azonos órajel szerint, amennyire csak lehetséges. A tablettákat egészben lenyelték, nem rágták vagy összetörték, és minden adag után szájellenőrzést hajtottak végre. Az alanyok standard adagolt ebédet kaptak legalább 4 órával az adagolás után, egy standardizált vacsorát 10 órával az adagolás után, és egy standardizált snacket 14 órával az adagolás után. A szállás ideje alatt az étkezési idők minden időszakban azonosak voltak.

A B kezelésnél az alanyok körülbelül 30 perccel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt elkezdtek magas zsírtartalmú ételt fogyasztani. A magas zsírtartalmú étkezés két vajban sült tojásból, két szalonnacsíkból, két szelet pirítós vajjal, 4 oz hash barna burgonyából és 8 oz teljes tejből (vagy ezzel egyenértékű helyettesítőkből áll, amelyek kb. 150 cal fehérjét, 250 szénhidrátból és 500–600 kal zsírból).

Farmakokinetikai értékelések. A farmakokinetikai értékeléshez vérmintákat gyűjtöttünk minden időszakban, az adagolás előtt (0 óra) és az adagolás után 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 és 72 órával. A plazmamintákat a pozakonazol koncentrációinak elemzésére validált folyadékkromatográfiás módszerrel (14) végeztük, tandem tömegspektrometriás detektálással, 5–5000 ng/ml kalibrációs tartományban. Az elsődleges farmakokinetikai végpontok közé tartozott a maximális plazmakoncentráció (Cmax), a maximális megfigyelt plazmakoncentrációig eltelt idő (Tmax), valamint a plazma-koncentráció-idő görbe alatti terület a nullától az utolsó mintavételi időpontig (AUC0–72).

Biztonsági értékelések. A biztonsági értékelések magukban foglalták az összes jelentett nemkívánatos eseményt, valamint a fizikális vizsgálati eredményeket, az életjel méréseket (pulzus, vérnyomás és testhőmérséklet), 12 vezetékes EKG-t és laboratóriumi biztonsági vizsgálatokat.

EREDMÉNYEK

Tárgyi demográfia és hajlam. Tizennyolc egészséges személyt (átlagéletkor, 45,1 év; standard deviáció [SD], 16,4 év) vontak be a vizsgálatba. Hat alany (33,3%) férfi, 12 (66,7%) nő volt. Az alanyok további demográfiáját és kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Tizenhat alany fejezte be a vizsgálatot a protokoll szerint. Két alany kiesett, mindegyikből hiányzott egy időszak, ennek eredményeként összesen 17 alany volt éhgyomorra és 17 alany táplált körülmények között. Négy alanynak (háromnak éhomi körülmények között és egy táplált körülmények között) volt kimutatható predóziós plazmakoncentrációja a 2. periódusban, amely a Cmax-értékük> 5% -át tette ki. Az e négy alanynál és anélkül végzett elemzések általában hasonló eredményeket hoztak. Ezért itt csak az elsődleges elemzést mutatjuk be (amely kizárta ezt a négy tantárgyat).

A tantárgy demográfiája és az alapjellemzők

Farmakokinetika. Amikor egyszeri 300 mg posakonazol adagot (3 db 100 mg-os tablettaként) nagy zsírtartalmú étkezés közben adtak be, a posakonazol expozíciója az AUC0–72 és a Cmax tekintetében 51% -kal, illetve 16% -kal nőtt, szemben a éhomi állapotban (2. táblázat). A Tmax medián kissé eltolódott, éhomi körülmények között 5 óráról táplált körülmények között 6 órára. A plazma koncentráció-idő profilokat befolyásolta az étel együttes adagolása (1. ábra). Az étel hatása a posakonazol plazmakoncentrációjára az adagolás után 24 órával összhangban volt az AUC0–72 változásával, C24-érték (aritmetikai átlag) éhomi körülmények között 443 ng/ml volt, szemben etetett körülmények között 686 ng/ml-vel (geometriai jelentése 425, illetve 677 ng/ml). A Cmax egyedi GMR-értéke 0,51 és 1,89 között mozgott a 14 alany között, akik számára a posakonazol egyéni táplált és éheztetett farmakokinetikája állt rendelkezésre. A legtöbb alany esetében a Cmax magasabb volt táplált körülmények között, de négy alany ellenkező hatást mutatott (2. ábra). Az AUC0–72 egyéni GMR-je 0,93 és 2,23 között mozgott e 14 alany között. A két legmagasabb GMR-t mutató alany (2,23 és 2,14) éhomi állapotban a legalacsonyabb AUC-értékkel rendelkezett (14 600 ng · h/ml mindkét esetben).

A posakonazol plazma farmakokinetikája 300 mg posakonazol tabletta formájában (3 tabletta × 100 mg) egyszeri adagját követően egészséges alanyoknak éhgyomorra és táplálékra adott

A posakonazol plazmakoncentráció-idő profiljainak számtani átlaga 300 mg posakonazol egyszeri orális adagját követően (3 tabletta × 100 mg) egészséges alanyoknak éhomi és táplált körülmények között.

Egyéni arányok és GMR-értékek (90% CI) a plazma posakonazol Cmax és AUC0–72 (táplált/éhgyomri) után, 300 mg posakonazol tabletta formájában (3 tabletta × 100 mg) egyszeri orális dózis után, éhgyomorra egészséges alanyoknak adva (n = 14) és táplált (n = 16) körülmények között.

Biztonság és tolerálhatóság. Mind a 18 alany részt vett a biztonság és az elviselhetőség értékelésében. Súlyos nemkívánatos eseményeket nem jelentettek, és egyik alany sem hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. Hat alany (33%) számolt be legalább egy nemkívánatos eseményről. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fáradtság volt, amelyet öt alany jelentett; minden más nemkívánatos eseményről (fejfájás, hidegrázás és étvágycsökkenés) egy-egy alany számolt be. Valamennyi klinikai nemkívánatos esemény enyhe intenzitású és rövid időtartamú volt, és valószínűleg összefüggésben álltak a vizsgált gyógyszerrel. Semmilyen mellékhatáshoz nem volt szükség egyidejűleg történő gyógyszeres kezelésre, nem orvosi terápiára vagy bármilyen intézkedésre, amelyet a vizsgált gyógyszerrel el kellett végezni. Nem jelentettek klinikailag szignifikáns eredményt a laboratóriumi értékek, az életjelek vagy az EKG-paraméterek tekintetében.

VITA

Ennek az élelmiszer-hatás vizsgálatnak az eredményei azt mutatják, hogy a magas zsírtartalmú étkezés (~ 70 g zsír) csak szerényen, ~ 1,5-szeresére növeli az átlagos posakonazol-expozíciót (AUC) az új posakonazol szilárd tabletta készítmény beadása után. Összehasonlításképpen: a posakonazol AUC-értéke négyszer nagyobb volt (mint az éhgyomri állapotban), ha az orális szuszpenziót (200 mg) magas zsírtartalmú étkezés mellett (~ 50 g zsír) adták, és körülbelül 2,6-szor nagyobb, ha nem zsíros étkezés vagy étrend-kiegészítő (14 g zsír) (5). Az új tabletta készítményben a posakonazolt egy olyan polimer mátrixban (HPMCAS) diszpergálják, amely a bél magas pH-ján jól oldódik, de a gyomor alacsony pH-ján nem, és amely megakadályozza a pozakonazol újrakristályosodását a felszabadulása után. Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a pozakonazol tabletta prototípusának csúcs- és teljes expozícióját, amely szintén a HPMCAS technológiát alkalmazta, az élelmiszer nem befolyásolta jelentősen (12). A jelenlegi tanulmány megerősíti, hogy a pozakonazol oldása a pH-érzékeny HPMCAS mátrixban jelentősen csökkenti a posakonazol belsőleges szuszpenzióval megfigyelt élelmiszerhatást.

Összefoglalva, a vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a magas zsírtartalmú étkezés csak kissé befolyásolja a posakonazol expozíciót a szilárd tabletta készítmény jóváhagyott 300 mg-os dózisban történő beadása után. Ezenkívül a pozakonazol egyszeri, 300 mg-os dózisa egészséges és jól tolerálható volt egészséges egyéneknél, akár táplált, akár éhgyomri állapotban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a pozakonazol tabletta ételtől függetlenül is bevehető, ami jelentős javulást jelent az orális szuszpenzióhoz képest, különösen azoknál a betegeknél, akiknek nehézségei lehetnek a megfelelő táplálékfelvétel biztosításában.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A tanulmány teljes finanszírozását a Merck Sharp & Dohme Corp., a Merck & Co., Inc. leányvállalata biztosította.

Az orvosi írást és a szerkesztőségi segítséget Kim Strohmaier és Karyn Davis (Merck Sharp & Dohme Corp) nyújtotta.

A cikkben leírt munkáért minden szerző felelős. Valamennyi szerző részt vett (i) az adatok megtervezésében, tervezésében, megszerzésében, elemzésében, statisztikai elemzésében és/vagy az adatok értelmezésében; és (ii) a kézirat elkészítése és/vagy a kézirat átdolgozása a fontos szellemi tartalom szempontjából. Minden szerző végleges jóváhagyást adott a közzéteendő változatra.

Minden szerző a Merck Sharp & Dohme Corp., a Merck & Co., Inc. leányvállalatának jelenlegi vagy volt alkalmazottja, és rendelkezhet részvényekkel és/vagy részvényopciókkal a Társaságban.