Az izom mitokondriumainak „hiánya” nem okoz inzulinrezisztenciát

Absztrakt

Ezeket a cikkeket számos tanulmány publikálása követte, amelyek azt mutatják, hogy a cukorbeteg szülők T2DM-ben szenvedő betegei, elhízott inzulinrezisztens egyének és sovány inzulinrezisztens utódai ~ 30% -kal csökkentik az izmok mitokondriális tartalmát (8–11). hogy az egyetlen rendellenesség a mitokondriumok méretének vagy számának ~ 30% -os csökkenése. A diabéteszes vázizom mitokondriális tartalmának csökkenéséért felelős mechanizmus nem ismert. Az egyik felvetett lehetőség az, hogy a mitokondriumok csökkenését az inzulinhatás károsodása okozza (12). A második az, hogy oxidatív stressz közvetíti (13). A harmadik az, hogy az alacsony fizikai aktivitásnak köszönhető. Egy másik lehetőség az, hogy genetikailag meghatározott, vagyis hogy ez egy genetikai tulajdonság, amely kapcsolódik az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulásának genetikai hajlamához. Ezt a harmadik lehetőséget javasolják azok a megállapítások, amelyek szerint a T2DM súlycsökkenéssel történő megfordulása nem eredményezi az izom mitokondriális tartalmának normalizálódását (14), és hogy a cukorbeteg szülők némelyik sovány utódja inzulinrezisztens és csökkent mitokondrium izomtartalma (10) .

Számos olyan vizsgálat eredményeként, amelyek azt mutatják, hogy a T2DM-betegek, az inzulinrezisztens elhízott emberek és a cukorbeteg szülők inzulinrezisztens utódai általában ~ 30% -kal csökkentik az izom mitokondriumát, úgy tűnik, hogy az a hipotézis, hogy az inzulinrezisztenciát izom mitokondriumok hiánya közvetíti jelentős elfogadottságot nyertek (15,16). Annak feltételezése, hogy a mitokondriális hiány okozza az inzulinrezisztenciát, mert ez a két jelenség együttesen fordul elő, vagyis ezzel, ezért emiatt logikus tévedés. A korreláció nem nyújt információt az okozati összefüggésről. Ez felveti a kérdést, van-e tudományos bizonyíték a hipotézis alátámasztására? A következő három szakaszban áttekintve a válasz nem, a rendelkezésre álló kísérleti bizonyítékok azt mutatják, hogy az izom mitokondrium csökkenése nem okoz inzulinrezisztenciát.

CSÖKKENT A MITOCHONDRIÁBAN ELŐZTE AZ INSULINI ELLENÁLLÁS FEJLŐDÉSÉT?

Ezen megállapítások fényében egyértelműnek tűnik, hogy a mitokondriális hiány nem szükséges az inzulinrezisztencia kialakulásához, és hogy legalább a zsíros táplálékkal ellátott patkánymodellben az inzulinrezisztencia kialakul az izom mitokondrium növekedése ellenére is. Azt, hogy az inzulinrezisztencia szintén nem az emberek mitokondriális hiányának tudható be, bizonyítja az a megállapítás, hogy a T2DM-mel rendelkező inzulinrezisztens ázsiai indiánok izom mitokondriális képessége oxidatív anyagcseréhez hasonló, mint a nem cukorbeteg indiánoké, és magasabb, mint az észak-európai származású egészséges észak-amerikaiaké (28).

AZ IZOM MITOCHONDRIA CSÖKKENTÉSE INSULINI ELLENÁLLÁST okozhat?

Csoportunk egy korábbi tanulmányában olyan transzgénikus egereket generáltunk, amelyek a szétkapcsolódó protein-1 (UCP-1) expresszióját fejezték ki vázizmaikban (32). E vizsgálat eredeti célja annak meghatározása volt, hogy az egyensúlyi állapotú ATP-koncentráció mérsékelten csökkenti-e a mitokondriális biogenezist. A transzgénikus egerek izmaiban expresszált UCP-1 mennyisége azonban túl magas volt, és a mitokondriális szerkezet megzavarását eredményezte (1. ábra), és a legfontosabb mitokondriális enzim fehérjék szintjének nagy csökkenését okozta. Az a mechanizmus, amellyel az UCP-1 magas tartalma károsítja az izom mitokondriumokat, nem ismert. A mitokondriális funkció súlyos csökkenése és az ezzel járó nagy mennyiségű intramuszkuláris lipid felhalmozódása ellenére (1. ábra) a bazális és inzulinnal stimulált izom glükóztranszport-aktivitása nagymértékben növekedett (32).

A vad típusú egerek (A és C) izomainak elektronmikroszkópos képei, valamint a szétkapcsolódó 1-es fehérje (UCP-H) magas túlexpressziója által okozott súlyosan megzavart mitokondriumban szenvedő egerek izmairól (B, kis nagyítás; D, nagy nagyítás). * A kóros mitokondriumokat körülvevő nagy lipidcseppek. Újranyomtatva Han és mtsai engedélyével. (32).

2010-ben Kelley és munkatársai (33) cikket publikáltak, amelyben arra a következtetésre jutottak, hogy a T2DM inzulinrezisztenciáját az elektrontranszport-lánc (ETC) enzimek hiánya közvetíti, a citrátciklus hiánya vagy a zsírsav-oxidációs út enzimje nélkül. Azt feltételezték, hogy ez egyensúlyhiányt eredményez az ETC és a citrát-ciklus, valamint a zsírsav-oxidációs utak között, és hogy ez az egyensúlyhiány okozza az inzulinrezisztenciát. Ez az állítás elgondolkodtató, mind azért, mert kezdeti jelentéseik szerint a T2DM-betegek „mitokondriális diszfunkcióban szenvednek”, nagyrészt a citrát-szintáz (1,3) és a karnitin-palmityl-transzferáz (2) csökkenésének megállapításán alapultak, és azért, mert Pospisilik et al. (30) és Wredenberg és mtsai. (29) kimutatták, hogy a súlyos ETC enzimhiány javítja az inzulin hatást.

ATP (A), AMP (B), AMP kináz aktivitás (C), GLUT4 fehérje (D), valamint bazális és inzulinnal stimulált 2-dezoxi-glükóz transzport sebesség (E) a kontroll egerek izomában és a szétkapcsolódó fehérje túlzott mértékű expressziójával rendelkező egerekben 1 (UCP-H) és a mitokondrium súlyos megzavarása. * P O 2max ∼26 ml O2 ⋅ kg −1 ⋅ min −1 (6) képesek elég erőteljesen gyakorolni, hogy az egész test O2 felvételének/szubsztrát oxidációjának sebességét ~ 8–9-szeresére növeljék. Mivel a gyakorlatban részt vevő izomtömeg a testtömeg ~ 20% -át teszi ki, ez azt jelenti, hogy a T2DM betegek izmainak kellően nagy légzési kapacitása van ahhoz, hogy a szubsztrát oxidációját ~ 40-szeresére növeljék. Ennek a hatalmas tartalékkapacitásnak a fényében egyértelmű, hogy a mitokondriumokban a normálnál ~ 30% -kal alacsonyabb tartalom nem elegendő a nyugalmi szubsztrát oxidációjának korlátozásához a T2DM betegek izomzatában, vagy ezért az ATP csökkenésének vagy a AMP és AMP kináz aktivitás.

A sok tanulmányból kiderül, hogy a mitokondriális hiány/diszfunkció elég súlyos ahhoz, hogy a nyugalmi izmokban a zsír oxidációját korlátozza, növeli az inzulin reagálóképességét, hogy a mitokondriális hiánynak nincs szerepe az inzulinrezisztencia közvetítésében.

CSökkenti-e a mitokondriális hiányosságokat a zsírzsírosodásnak a T2DM-es pácienseknél és az inszulin-rezisztens obszeben-egyéneknél?

Korábban meglehetősen széles körben elfogadott hipotézis szerint az inzulinrezisztenciát a fokozott zsíroxidáció közvetíti. Ez a hipotézis Randle és munkatársai megállapításán alapszik. (48) a zsír oxidációja gátolja a glükóz felvételét és anyagcseréjét, ezért "Randle glükóz zsírsav ciklusnak" nevezik. A Randle-hatást inzulinrezisztens emberekben DeFronzo és munkatársai (41) szolgáltatták, akik azt találták, hogy a T2DM-ben szenvedő betegeknél és az elhízott inzulinrezisztens egyéneknél a normál kontrollal összehasonlítva fokozott a zsíroxidáció. A legtöbb olyan tanulmány, amely összehasonlította a zsír oxidációját a normál kontrollban a T2DM-es és/vagy elhízott inzulinrezisztens egyénekkel, azt is kimutatta, hogy a zsír oxidációja fokozott az inzulinrezisztens elhízott és a T2DM-ben szenvedő betegeknél (7,37,41–47).

Összegzésként elmondható, hogy az ebben az ellenpont-cikkben tárgyalt három kérdésre egyértelműen nemleges a válasz. A mitokondriumok csökkenése helyett a vázizomzatban a mitokondriális biogenezis növekedése az izom inzulinrezisztenciájának kialakulásával párhuzamosan következik be (21, 22). Az inzulinrezisztencia kiváltása helyett a mitokondriumok csökkenése vagy a mitokondriális funkció megzavarása elég súlyos ahhoz, hogy korlátozza a nyugalmi izmok zsíroxidációját, a bazális és az inzulin által stimulált glükóz transzport növekedését eredményezi a vázizomzatban, és javul a glükóz tolerancia (29–32,34). Az izmok zsír oxidációjának csökkenése helyett a vizsgálatok többsége azt mutatja, hogy a zsír oxidációja fokozott elhízott, inzulinrezisztens egyéneknél és T2DM-ben szenvedő betegeknél (7,37,41–47).

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerző kutatását az Országos Öregedési Intézet AG00425 Nemzeti Egészségügyi Kutatóintézete és a Hosszabb Élet Alapítvány támogatása támogatja.

A cikk szempontjából releváns esetleges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

A szerző hálás Victoria Reckampnak a kézirat elkészítésében nyújtott segítségért.

Lábjegyzetek

Lásd a kísérő cikkeket, pp. 1032 és 1041.