A vazopresszin szerepe az esszenciális magas vérnyomásban *: A V1-receptor antagonista OPC-21268 plazmaszintje és hatása különböző étrendi nátrium-bevitel során

Ezt a tanulmányt az Egészségügyi és Jóléti Minisztérium kardiovaszkuláris betegségek kutatási támogatásával (3C-1, 5A-2) támogatta. Köszönjük a Otsuka Gyógyszergyárnak az OPC-21268 nagylelkű ajándékát.

Yuhei Kawano, Hiroaki Matsuoka, Toshio Nishikimi, Shuichi Takishita, Teruo Omae, A vasopresszin szerepe az esszenciális magas vérnyomásban: A V1 receptor antagonista OPC-21268 plazmaszintjei és hatásai különböző táplálék-nátrium-felvételek során, American Journal of Hypertension, 1997. november 11., 1240–1244. Oldal, https://doi.org/10.1016/S0895-7061(97)00269-0

Absztrakt

A vazopresszin (VP) a V1 receptorokra gyakorolt hatása révén szűkíti az ereket, és csökkenti a vizelet vízkiválasztását a V2 receptorokon keresztül. 1 A VP felszabadulását főként az ozmolalitás változásai szabályozzák, amelyek a nátrium (Na) koncentrációjától függenek, bár olyan nonosmotikus mechanizmusok is érintettek, mint az artériás és a kardiopulmonális baroreceptor reflexek. 2 A VP fontos szerepet játszhat a magas vérnyomás sótól függő és rosszindulatú formáinak, például a deoxikortikoszteron-acetát (DOCA) - só magas vérnyomásának, a csökkent vese tömegének - a só magas vérnyomásának és a stroke-ra hajlamos, spontán hipertóniás patkányok kialakulásában és fenntartásában. SHR). 1, 3 A VP szerepét a só és a magas vérnyomás összefüggésében az intracerebroventrikuláris hipertóniás NaCl korábbi vizsgálatunk is alátámasztotta. 4 A vazopresszinről ismert, hogy befolyásolja a baroreceptor reflexet is. 1, 5

Azonban a VP szerepét az emberi hipertóniában nem részletezték. A magas vérnyomásban szenvedő betegek plazma VP szintjére vonatkozó eredmények nem konzisztensek, egyes 6., 7. vizsgálatokban magasak, másokban normálisak vagy alacsonyak. 8., 9. Egy peptid V1 antagonistát használó vizsgálatban a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg jelentős vérnyomáscsökkenést (BP). 9 A VP esetleges szerepe a megváltozott baroreceptor reflexben hipertóniás betegeknél szintén nem egyértelmű.

Az OPC-21268 orálisan aktív nonpeptid V1 antagonista. Ez a szer képes antagonizálni az exogén VP vazokonstriktív hatását emberben 11, és az endogén VP szerepének tanulmányozására patofiziológiai körülmények között alkalmazták. 12 A VP lehetséges esszenciális hipertóniában játszott szerepének vizsgálatához megvizsgáltuk a VP plazmaszintjét és az OPC-21268 BP-re gyakorolt hatását magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, különös tekintettel az étrendi Na bevitelre. Tanulmányoztuk az OPC-21268 hatásait a pulzus baroreflex szabályozására is.

Mód

Tárgyak

Tizenhat enyhe esszenciális magas vérnyomásban szenvedő beteget vontak be ebbe a vizsgálatba. A betegek kilenc férfiból és hét nőből álltak, 32-66 év közöttiek (53 ± 3 év, átlag ± SE). Valamennyi alany szisztolés vérnyomása 140 Hgmm felett volt, vagy a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm felett három alkalommal, és egyiknél sem volt súlyos szív-, vese-, máj- vagy neurológiai rendellenesség. Az összes vérnyomáscsökkentő gyógyszert legalább 2 hétig megvonták a vizsgálat előtt. Tizenkét egészséges normotenzív alany (36 ± 2 év) is részt vett ebben a vizsgálatban a plazma VP meghatározására hétköznapi étrenden.

Jegyzőkönyv

A vizsgálati protokollt intézetünk Klinikai Kutatási Bizottsága hagyta jóvá, és minden alanytól megkapta a tájékozott beleegyezést. A VP plazmaszintjét 12 hipertóniás betegnél és 12 normotenzív alanynál határozták meg rendszeres sótartalmú étrenden (120-170 mmol/nap). A nyolc hipertóniás betegnél a plazma VP szintjét a 7 napos magas sótartalmú periódus (250 mmol/nap) és a 7 napos alacsony sótartalmú periódus (25 mmol/nap) végén mértük. Vérmintákat vettünk 30 perces reggeli pihenés után. A vérvétel előtt kétszer mértük a BP-t.

Az OPC-21268 BP-re és pulzusra gyakorolt hatását nyolc hipertóniás betegnél, rendszeres sótartalmú étrenden, hat betegnél pedig magas és alacsony sótartalmú étrendet vizsgálták. Az OPC-21268 orálisan 100 mg-os dózisban adták be reggel. Kimutatták, hogy ez a dózis blokkolja az exogén VP által okozott érszűkületet emberben. 11 Bebizonyosodott, hogy ennek a szernek az átlagos tmax értéke 0,5–1,5 óra, a plazma átlagos felezési ideje pedig 1–2 óra az egyszeri orális beadást követően normál személyekben. 13 BP-t és a pulzusszámot 10 percenként mértük 30 perccel az adagolás után 240 perccel. Egy másik napon a BP-t minden egyénnél a placebo beadása előtt és után mérték.

A pulzus baroreflex szabályozását négy hipertóniás betegnél vizsgálták, akik rendszeres sótartalmú étrendet folytattak. A BP és az elektrokardiogramokat folyamatosan monitoroztuk. Hatvan perccel az OPC-21268 (100 mg) vagy a placebo orális beadása után a reflex bradycardia-t vizsgálták metoxamin (2–32 μg/kg), az α1 agonista intravénás injekcióit követően. A baroreceptor reflex érzékenységét a szisztolés BP és R-R intervallum változásai alapján határoztuk meg.

Mérések

A BP szakaszos mérését Korotokoff módszerrel végeztük elektronikus eszköz (BP-201, Nippon Colin, Komaki, Japán) felhasználásával. A folyamatos noninvazív BP monitorozást Jentow-7700-mal (Nippon Colin) végeztük artériás tonometria alapján. A vérmintákat azonnal centrifugáltuk, és az alikvot részeket -20 ° C-on tároltuk a vizsgálatig. A plazma VP-t és a renin aktivitást (PRA) radioimmunassay-vel határoztuk meg. A szérum és a vizelet Na koncentrációit biokémiai autoanalizátorral mértük.

Adatelemzés

Minden adatot átlag ± SEM-ben fejezünk ki. Páros és nem párosított Student t-teszteket alkalmaztunk a csoportpárok összehasonlításához. Az ismételt mérések varianciaanalízisét alkalmazták a BP és a pulzus időbeli változásainak vizsgálatára. Lineáris regresszió analízist alkalmaztunk az egyedi baroreflex érzékenység meghatározására. A P értéke 1. táblázat. A BP, a plazma ozmolalitása, a szérum Na koncentrációja és a vizelettel történő Na kiválasztása szignifikánsan magasabb volt, és a PRA a magas sótartalmú periódusban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az alacsony sótartalmú időszakban. A plazma VP szintkülönbség nem volt szignifikáns.

A vérnyomás, a szérum és a vizelet nátriumszintje, a plazma renin aktivitása és a vazopresszin alacsony és magas sótartalmú étrenden nyolc hipertóniás alany esetében

Változó. Alacsony só. Magas só .

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	137 ± 4	146 ± 4 *
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)	86 ± 3	91 ± 3 *
Szérum Na (mmol/L)	139,8 ± 0,4	141,7 ± 0,4 *
Vizelet Na (mmol/nap)	19 ± 3	224 ± 11 ‡
Plazma ozmolalitása (mOsm/L)	290 ± 2	293 ± 2 *
Plazma renin aktivitás (ng/ml/h)	4,8 ± 1,1	0,8 ± 0,2 †
Plazma vazopresszin (pg/ml)	1,0 ± 0,2	1,4 ± 0,3

Változó. Alacsony só. Magas só .

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	137 ± 4	146 ± 4 *
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)	86 ± 3	91 ± 3 *
Szérum Na (mmol/L)	139,8 ± 0,4	141,7 ± 0,4 *
Vizelet Na (mmol/nap)	19 ± 3	224 ± 11 ‡
Plazma ozmolalitása (mOsm/L)	290 ± 2	293 ± 2 *
Plazma renin aktivitás (ng/ml/h)	4,8 ± 1,1	0,8 ± 0,2 †
Plazma vazopresszin (pg/ml)	1,0 ± 0,2	1,4 ± 0,3

A vérnyomás, a szérum és a vizelet nátriumszintje, a plazma renin aktivitása és a vazopresszin alacsony és magas sótartalmú étrenden nyolc hipertóniás alany esetében

Változó. Alacsony só. Magas só .

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	137 ± 4	146 ± 4 *
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)	86 ± 3	91 ± 3 *
Szérum Na (mmol/L)	139,8 ± 0,4	141,7 ± 0,4 *
Vizelet Na (mmol/nap)	19 ± 3	224 ± 11 ‡
Plazma ozmolalitása (mOsm/L)	290 ± 2	293 ± 2 *
Plazma renin aktivitás (ng/ml/h)	4,8 ± 1,1	0,8 ± 0,2 †
Plazma vazopresszin (pg/ml)	1,0 ± 0,2	1,4 ± 0,3

Változó. Alacsony só. Magas só .

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	137 ± 4	146 ± 4 *
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)	86 ± 3	91 ± 3 *
Szérum Na (mmol/L)	139,8 ± 0,4	141,7 ± 0,4 *
Vizelet Na (mmol/nap)	19 ± 3	224 ± 11 ‡
Plazma ozmolalitása (mOsm/L)	290 ± 2	293 ± 2 *
Plazma renin aktivitás (ng/ml/h)	4,8 ± 1,1	0,8 ± 0,2 †
Plazma vazopresszin (pg/ml)	1,0 ± 0,2	1,4 ± 0,3

Négy beteg mutatta az átlagos BP különbségét a magas és alacsony sótartalmú periódusok között> 10 Hgmm. Ezekben a sóérzékeny betegeknél a plazma VP szintje általában magasabb volt a magas sótartalmú időszakban, mint az alacsony sótartalmú időszakban (1,8 ± 0,4 v 1,1 ± 0,2 pg/ml, P Az 1. ábra a BP az OPC-21268 és a placebo orális beadása előtt és után a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a rendszeres sótartalmú étrendben a BP 141 ± 5/83 ± 3 Hgmm volt beadás előtt, és 140 ± 5/85 ± 4, 141 ± 5/84 ± 3 és 142 ± 6/83 ± 4 Hgmm 1, 2, illetve 4 órával az OPC-21268 beadása után. Az egyik periódusban sem figyeltek meg jelentős BP-változásokat. A VP plazmakoncentrációja nem változott szignifikánsan OPC-21268.

(A) Szisztolés és diasztolés vérnyomás az OPC-21268 vagy a placebo beadása előtt és után nyolc hipertóniás betegben, normál sótartalmú étrendben. (B) Vérnyomás az OPC-21268 beadása előtt és után az alacsony és magas sótartalmú periódusokban hat magas vérnyomásban szenvedő betegnél.

Az OPC-21268 BP-re gyakorolt hatásait alacsony sótartalmú és magas sótartalmú periódusokban is bemutatjuk. 1. Az alacsony sótartalmú periódusban a BP 137 ± 5/83 ± 4, 138 ± 5/83 ± 3, 137 ± 5/82 ± 3 és 135 ± 5/80 ± 3 Hgmm 0, 1, 2, illetve 4 óra. A magas sótartalmú periódus átlagértékei 143 ± 4/86 ± 3, 140 ± 3/85 ± 3, 140 ± 5/84 ± 4, illetve 140 ± 5/83 ± 4 Hgmm voltak. Az átlagos szisztolés BP a placebó beadása előtt és után 137 ± 3, 138 ± 3, 137 ± 4 és 135 ± 5 Hgmm volt alacsony sótartalmú időszakban, míg 143 ± 5, 139 ± 3, 139 ± 4, és 142 ± 5 Hgmm a magas sótartalmú időszakban. Bár a magas sótartalmú periódusban a BP magasabb volt, mint az alacsony sótartalmú időszakban, az itt vizsgált állapotok egyikében sem volt jelentős változás a BP-ben vagy a pulzusban.

Három sóérzékeny betegnél a BP átlagos változása az OPC-21268 beadása után -2,3 ± 1,2/-2,0 ± 1,7 Hgmm volt a magas sótartalmú és -0,3 ± 3,5/0 ± 2,0 Hgmm az alacsony sótartalmú időszak. Ezek az értékek három nem sóérzékeny betegnél -2,7 ± 2,0/-2,3 ± 2,8, illetve -1,0 ± 2,5/-1,7 ± 3,2 Hgmm voltak.

Az OPC-21268 hatása a baroreceptor reflexre

A kiindulási BP-t és a pulzusszámot nem befolyásolta az OPC-21268 beadása. A baroreflex érzékenység az OPC-21268 beadása után (8,5 ± 1,0 ms/mm Hg) nem különbözött szignifikánsan a placebóval végzett kezeléstől (8,1 ± 0,8 ms/mm Hg).

Vita

Jelen tanulmányban a plazma VP szintje hasonló volt a magas vérnyomásban szenvedő és normotenzív személyek között, és az OPC-21268 nonpeptid V1 receptor antagonista nem okozott jelentős változásokat a vérnyomásban vagy a szívfrekvenciában magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a VP nem játszik fontos szerepet enyhe esszenciális magas vérnyomásban. Eredményeink megegyeznek Bussien és munkatársai beszámolóival, akik normális plazma VP szintet mutattak, és a peptid V1 receptor antagonistának semmilyen hatása nem volt a BP-re, a pulzusszámra vagy a bőr véráramlására enyhe esszenciális magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. 9 Morton és Padfield arról számolt be, hogy a jóindulatú esszenciális magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a plazma VP alacsonyabb volt, mint normális egyéneknél, bár a rosszindulatú magas vérnyomásban szenvedő betegeknél magasabb volt a VP szint. 8 Ráadásul a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) szindrómában szenvedő betegeknél általában nincs magas vérnyomás. Ezek a vizsgálatok nem támasztják alá a VP szerepét az emberi magas vérnyomásban.

A sófüggő magas vérnyomás és a rosszindulatú magas vérnyomás modelljeiben megemelkedett plazma VP-értéket és depressziós választ mutatnak a V1 receptor antagonistákra. 1, 3 Kimutatták, hogy az OPC-21268 csökkenti a BP-t a DOCA-só hipertóniás 14 patkányokban és a stroke-ra hajlamos SHR-ben, 12 bár ez a szer nem tudta csökkenteni a BP-t Dahl-sóra érzékeny patkányokban 15 és a közönséges SHR-ben. 16 Néhány jelentés arról is szólt, hogy a VP részt vesz az emberben a sóbevitel és a magas vérnyomás összefüggésében. Cowley és munkatársai magasabb vérplazma VP-szintet figyeltek meg a magas vérnyomásban szenvedő alanyoknál a normotenzív kontrollokhoz képest, és magasabb plazma VP-értékeket figyeltek meg magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, magas vizelet-Na kiválasztással, mint azoknál, akiknél alacsony a Na-kiválasztás. 8 Skjøtø és mtsai beszámoltak a plazma VP emelkedésérõl alacsony renin-esszenciális hipertóniában, amely köztudottan sóérzékeny. Vizsgálatunkban a plazma VP valamivel magasabb volt a magas sótartalmú periódusban, mint az alacsony sótartalmú periódusban, de a különbség nem volt szignifikáns, és a magas sótartalmú periódus szintje a normális tartományban maradt. Az OPC-21268 beadása nem csökkentette a BP-t sem a magas vagy alacsony sótartalmú periódusban, sem a sóérzékeny vagy nem sóérzékeny alanyokban. Eredményeink arra utalnak, hogy a VP nem járulhat hozzá a só által kiváltott BP emelkedéshez magas vérnyomásban szenvedő betegeknél.

Indokolt feltételezni, hogy a plazma VP magas sótartalom mellett nő, mert a Na-koncentráció meghatározza a plazma ozmolalitását, amely a VP-szekréció erőteljes szabályozója. A magas só-bevitel okozta megnövekedett VP és stimulált vízbevitel azonban csökkenti az emelkedett Na-koncentrációt és a VP-szekréciót. Ebben a vizsgálatban a szérum Na koncentrációja magasabb volt a magas sótartalmú, mint az alacsony sótartalmú periódusban, de a különbség csak 2 mmol/l volt. Korábban megfigyeltük, hogy az intracerebroventrikuláris hipertóniás NaCl a plazma VP-t akutan, de nem krónikusan emeli. 4, 17 A V1 antagonista depresszori hatása a hipertóniás NaCl infúzió korai, de nem késői fázisában nyilvánvaló volt.

Az itt bemutatott eredmények nem zárják ki a VP kisebb szerepének lehetőségét az esszenciális magas vérnyomásban a sóval kapcsolatos BP emelkedésben. A magas vérnyomásban szenvedő betegek BP-je nem volt rendkívül magas, és a magas Na-bevitel okozta BP-változások nem voltak figyelemre méltóak tanulmányunkban. A plazma VP jelentős növekedése és a B1 antagonista bizonyos hatása megfigyelhető súlyos hipertóniában vagy jelentős sóérzékenységben szenvedő betegeknél. Lehetséges, hogy az ebben a vizsgálatban alkalmazott OPC-21268 kezelés dózisa és időtartama nem volt elegendő a depressziós hatás kiváltásához. Azonban nem észleltünk semmilyen változást a BP-ben 7 napos kezeléssel (100 mg naponta háromszor bevéve) magas vérnyomásban szenvedő betegek kis csoportjában (publikálatlan megfigyelés). A vazopresszin emelheti a BP-t a v2-receptorokon keresztüli vesehatásai révén is. Eredményeink nem támasztják alá ezt a lehetőséget, mivel a magas nátriumtartalmú étrendben szenvedő hipertóniás betegeknél a VP plazmaszintje normális volt.

Összefoglalva, a jelen tanulmány azt sugallja, hogy a VP nem játszik fontos szerepet a BP fenntartásában enyhe esszenciális magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, függetlenül az étrend nátrium-bevitelétől. Úgy tűnik, hogy a vasopressin nem modulálja a pulzus artériás baroreflex szabályozását magas vérnyomásban szenvedő betegeknél szokásos körülmények között.