Az agyalapi mirigy szárának hiányából fakadó panhypopituitarismus: A májcirrózis ritka etiológiája

1 Belső osztály, Hospital de Segovia, Segovia, Spanyolország

2 Belső osztály, Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, Spanyolország

3 Patológiai osztály, Kórház Universitario Río Hortega, Valladolid, Spanyolország

Absztrakt

A vizsgálatok összefüggést állapítottak meg a hipotalamusz-hipofízis diszfunkciója és a májkárosodás megjelenése között, amelyek esetenként cirrhosissá válhatnak. A hipopituitarizmusban szenvedő betegeknél metabolikus szindrómához hasonló fenotípus alakulhat ki. Az inzulinrezisztencia a metabolikus szindróma fő patofiziológiai tengelye, és az okozó tényező a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kialakulásában. Bemutatjuk egy ismeretlen etiológiájú májcirrhosisban szenvedő fiatal beteg esetét, amelyet végül panhypopituitarismusnak tulajdonítottak.

1. Bemutatkozás

A vizsgálatok összefüggést állapítottak meg a hipotalamusz-hipofízis diszfunkciója és a májkárosodás megjelenése között, amelyek esetenként cirrhosissá válhatnak. A hipopituitarizmusban szenvedő betegeknél metabolikus szindrómához hasonló fenotípus alakul ki, ideértve a másodlagos hormonális változásokat, a központi elhízást, az inzulinrezisztenciát, a cukorbetegséget, a dyslipidaemiát és esetenként a hyperphagiat is [1, 2]. Az inzulinrezisztencia a metabolikus szindróma fő patofiziológiai tengelye, és az okozó tényező a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kialakulásában, amely a májcirrhosistól függetlenül alakulhat ki.

Bemutatjuk egy ismeretlen etiológiájú májcirrhosisban szenvedő fiatal beteg esetét, amelyet végül panhypopituitarismusnak tulajdonítottak.

2. Esettanulmány

Egy 24 éves férfi kétnapos evolúciós lázzal, hidegrázással és periumbilicalis hasi fájdalommal járt kórházunkban, egyéb kapcsolódó klinikai jellemzőkkel nem számítva, kivéve az epistaxis és az ínyvérzés alkalmankénti epizódjait. A kórtörténet csak a gyermekkori hepatitis szempontjából volt figyelemre méltó.

A felvételkor a beteg tudatos és orientált volt. A fizikális vizsgálat elhízást (testtömeg-index [BMI] = 30), magasságot 174 cm, derékbőséget 117 cm, szisztolés vérnyomást 127 mmHg, diasztolés vérnyomást 75 mmHg, bőr-nyálka sápadtságot, hepatomegalia (3 cm), hipermobilitást mutatott ki. alsó végtagok és macrodactylia egyéb figyelemre méltó tulajdonságok nélkül.

A laboratóriumi vizsgálatok 7,2 × 1000/leukocitát mutattak kiμL, hemoglobin 12,9 g/dl, átlagos korpuszkuláris térfogat 88,5 fl, és a vérlemezkék 98 × 1000 /μL. Az alvadás és a vérkenet normális volt. A biokémiai vizsgálatok 97 mg/dl glükózt, HbA1c 4,3%, karbamid 43 mg/dl, összkoleszterin 201 mg/dl, triglicerideket 125 mg/dl, húgysavat 7,91 mg/dl, kreatinint 1,6 mg/dl, összes bilirubint 1,29 mg/dL, kalcium 9,9 mg/dl, glutamino-oxalecetsav-transzamináz (GOT) 30 U/L, glutaminos-piruvikus transzamináz (GPT) 58 U/L, lúgos foszfatáz 139 U/L, nátrium 141 mEq/L és kálium 4 mEq/L.

A hepatitis B és C, a citomegalovírus és a toxoplazma szerológiai vizsgálata negatív volt. Az autoimmun tesztek negatívak voltak antinukleáris antitestek, simaizomellenes antitestek és antimitokondriális antitestek esetében. A krónikus májbetegség egyéb okait, például a gyógyszer által kiváltott és kolesztatikus májbetegséget és az anyagcsere-betegséget kizárták (az alfa-antitripszin (199 mg/dl), a ceruloplazmin (38 mg/dl) és a réz (127 mg/dl) normális volt ).

A hormonvizsgálat 14,5 pg/ml ACTH-t mutatott, GH 1. ábra

A beteg hormonpótló kezelést kapott kortizollal, pajzsmirigyhormonokkal és tesztoszteronnal.

3. A cirrhosis és a panhypopituitarismus kapcsolata

Az első eseteket, amelyek összefüggést állapítottak meg a hipotalamusz-hipofízis diszfunkció és a májkárosodás között, 2004-ben jelentették. A legtöbb esetben olyan gyermekeknél vagy serdülőknél fordul elő, akiknél hipotalamusz-diszfunkció jelentkezik olyan strukturális elváltozások, mint a perinatális asphyxia és a craniopharyngioma, vagy genetikai rendellenességek, például a Prader-Willi-betegség [ 1–3].

A NAFLD a fejlett országokban a felnőttek 20-50% -át érinti, és szövettani elváltozásokat tartalmaz, amelyek az egyszerű steatosistól az alkoholmentes steatohepatitisig (NASH) és a cirrhosisig terjednek. Az egyszerű steatosis gyakran társul az elhízással, és a máj zsírgyülemlése jellemzi, gyulladás nélkül, és jóindulatúnak tekinthető [4].

A NASH az esetek 2-3% -ában fordul elő, és steatosis, gyulladás és pericelluláris fibrózis jellemzi, amelyek cirrhosissá és hepatocellularis carcinomává válhatnak. A NAFLD végleges diagnózisához májbiopszia szükséges [4]. A NAFLD-t az inzulinrezisztencia, a központi elhízás és a csökkent glükóz tolerancia jellemzi, és a metabolikus szindróma májmegnyilvánulásának számít. Az elhízás és a cukorbetegség fokozott előfordulása megnövelte a NAFLD előfordulását, amely ma Észak-Amerikában a krónikus májbetegségek vezető oka [5].

Ezenkívül a hypopituitarismusban szenvedő betegeknél, akiknél növekedési hormonhiány (GHD) és egyéb hipotalamusz-diszfunkciók vannak, hasonló fenotípus mutatkozik. A két fenotípus hasonlósága miatt feltételezik, hogy a hipotalamusz-hipofízis diszfunkciójában szenvedő betegeknél májbetegség alakulhat ki.

4. A NAFLD patogenezise

A NAFLD patogenezise nagyon összetett, és különböző mechanizmusokat foglal magában, amelyek összefüggést sugallnak a zsírszövet és a máj között. Három lehetséges mögöttes mechanizmust javasoltak: egyrészt a lipidek túlzott felhalmozódása; második, gyulladásos válasz, amely sejt apoptózist okoz; harmadszor pedig az elszenvedett károkra adott jóvátételi válasz valószínű hibája. A hormonális hiányok hozzájárulhatnak ezeknek a mechanizmusoknak bármelyikéhez.

A májban megváltozott lipid homeosztázis kulcsfontosságú pont a NAFLD patogenezisében. Kezdetben azt gondolták, hogy a szabad zsírsavak (FFA) emelkedett szintje a sejtkárosodás fő oka, mivel képesek apoptózist kiváltani, ami elősegíti a hepatocita halálát [6].

A keringő FFA a testzsír 60% -át teszi ki, és korrelál a NAFLD súlyosságával. A lipidomikus elemzés Puri és mtsai. kimutatta, hogy a megnövekedett máj lipidtartalom ellenére az FFA szintje nem változott, és magas koncentrációjú triacil-glicerint és diacil-glicerint talált a telített FFA növekedésével, amelyek jobban hepatotoxikusak [7]. Egyéb lipid rendellenességek, például a megnövekedett szabad koleszterinszint és a csökkent foszfatidilkolin [7] is érintettek.

Az FFA oxidációja a májsejtekben a reaktív oxigénfajok (ROS) fő forrása. Amikor a ROS termelés meghaladja a sejt antioxidáns kapacitását, ez mitokondriális és nukleáris DNS károsodást, a foszfolipid membrán megszakadását, valamint a gyulladásos citokinek és toxikus termékek felszabadulását okozza, amelyek örökítik a kárt, ami sejtpusztulást okoz. Ezen termékek némelyike aktiválja a fibrogén májcsillagsejteket, és ez folytatja a gyulladásos folyamatot [8].

Különböző citokinek és adipokinek a genetikai tényezők mellett részt vesznek a NAFLD patogenezisében. Tumor nekrózis faktor (TNF-α) egy gyulladáscsökkentő citokin, amelyet részben az FFA indukál, és kísérletileg úgy tűnik, hogy elősegíti a máj lipotoxicitását [9]. A NASH-ban szenvedő betegeknél magasabb a TNF-szint-α mint az izolált steatosisban szenvedők, valószínűleg a megnövekedett béláteresztő képesség okozta, amely lehetővé teszi az endotoxinok magas szintjét a szisztémás és a portális keringésben [10]. A TNF által közvetített gyulladásos út egyensúlyhiánya-α fontos a NASH-ról a hepatocellularis carcinomára való áttérésben.

Az adiponektin, egy gyulladáscsökkentő, inzulin-szenzibilizáló és antifibrotikus tulajdonságokkal rendelkező adipokin csökken NASH-ban szenvedő betegeknél, valamint zsigeri elhízással és inzulinrezisztenciával rendelkező betegeknél. A TNF inaktiválásával hepatoprotektív hatást gyakorol-α szintézis.

A leptin, egy hormon, amely a CNS-en keresztül szabályozza az étvágyat és a zsíranyagcserét, gyulladáscsökkentő hatású és serkenti a TNF adipocita-termelését-α. A fibrotikus vagy zsíros máj állatmodelljeiben profibrotikus citokinként viselkedik, míg a NAFLD-ben szenvedő embereknél korrelál a májfibrózis súlyosságával, függetlenül az inzulinrezisztencia fokától és a BMI-től [2, 11]. Hypopituitarismusban és GHD-ben szenvedő betegeknél a leptin szintje magasabb, mint az elhízásuknak megfelelő szint [12].

5. Inzulinrezisztencia és hormonhiányok

Az inzulinrezisztencia szorosan kapcsolódik a zsigeri elhízáshoz és a metabolikus szindrómához, és egyértelműen a NAFLD patogenezisének központi tengelyeként fogadja el a 2. típusú DM összefüggésében [13, 14]. A fő metabolikus változások, amelyek kapcsolatot teremtenek a hipopituitarizmus és a cirrhosis között, az inzulinrezisztencia, a máj trigliceridek felhalmozódása és a megnövekedett oxidatív stressz. Ezenkívül a GHD, az inzulinszerű 1-es növekedési faktor (IGF-1) és más tényezők, például a gonadotropinok vagy a kortizol is érintettek [15].

Fiziológiai körülmények között az inzulin elnyomja a lipolízist és a glükóztermelést, és elősegíti a lipogenezist, valamint a glükóz felvételét, hasznosítását és tárolását [16]. Az inzulinrezisztencia elősegíti a zsírsavak mobilizálódását és lerakódását a zsírszöveten kívül, csökkenti a lipolízis gátlását és növeli de novo máj lipogenezise [17]. Növeli a zsírsav transzportfehérjék máj expresszióját és azok újraészterezését [18], és megváltoztatja az inzulinreceptort és a GLUT 4 transzportert, valamint a szubsztrátok és az inzulinreceptorok foszforilációját. Ez növeli az oxidatív stresszt, a mitokondriális toxicitást és az adipokinek diszregulációját későbbi gyulladással és végül fibrózissal [19].

Úgy tűnik, hogy a GH és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) fontos szerepet játszik a máj lipidanyagcseréjének szabályozásában [20]. Az a mechanizmus, amellyel hiányuk hozzájárul a máj steatosisához és fibrózisához, nem teljesen ismert. A hipofízis elülső mirigyében a GH-szekréció csökkenése vagy hiánya az IGF-1 májszekréciójának csökkenését okozhatja, amelyet a hepatociták választanak ki a GH-stimuláció után. Az IGF-1 egy katabolikus hormon, amely fontos szerepet játszik a fehérjeszintézisben, és serkenti az IGFBP-3 szekrécióját is a Kupffer sejtek által. Antifibrotikus, sejtvédő, inzulinszerű hatású. Ezért az IGF-1 szekréció hiánya vagy csökkenése a máj glükóztermelésének növekedéséhez vezetne, és kedvezne a perifériás inzulinrezisztenciának [21]. A GH elősegíti a zsírszövetben a lipolízist és a májban nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek szekrécióját, ezért az alacsony GH szint elősegíti a máj súlyos hipertrigliceridémiáját [21].

A GHD-ben szenvedő betegeknél a zsír beszivárgása nagyobb, mint azoknál, akiknél ez a hiány nincs, a NAFLD betegeknél pedig alacsonyabb a GH szint, bár ez az elhízás miatti GH csökkenést tükrözheti. Továbbá úgy tűnik, hogy az inzulinrezisztencia szintje magasabb a GH-hiányos betegeknél, mint az egészséges BMI-vel rendelkező egyéneknél. Tanulmányok azt találták, hogy a NAFLD betegek alacsonyabb szérum GH [22] és IFG-1 [23].

Noha a GH a hepatocitákban az IGF-1 szintézisének fő stimulálója, más citokinek, például az interleukin 1 béta (IL-1β), TNF-α, és az interleukin 6 (IL-6), az IGF-1 szekréció inhibitora [21]. Az IGF-1 bioaktivitását az IGFBP1-2 magas szintje is csökkenti, amelyek elsősorban az IGF-1 működésének blokkolásával hatnak [24].

A krónikus májbetegség tehát az IGF-1 hiánynak és a GH-rezisztenciának volt köszönhető, mivel májbetegség jelenlétében a GH-ra adott májválasz csökken. A májfibrózist a májcsillagsejtek aktivációja okozza, amelyeket gyulladásos citokinek aktiválnak.

Társulások jöttek létre a különböző hormonok és a NAFLD között, bár a klinikai adatok kevések és kevésbé validáltak. Van összefüggés a máj steatosis és az alacsony tesztoszteronszint között, valószínűleg a megnövekedett BMI és a derék kerülete miatt [26]. A tesztoszteron terápia csökkenti a májzsír felhalmozódását, amelyet CT-vizsgálattal mértek [27], míg az ösztrogén látszólag véd a NAFLD kialakulása ellen [28]. Úgy tűnik, hogy a glükokortikoidok növelik az FFA-szintet és a hypothyreosisot [29], míg az alacsony D-vitamin-szint [30] a NAFLD kialakulásához kapcsolódik. A glükagonszerű peptidet (GLP-1) az L-sejtek választják ki a vékonybélben, és inkretin hatása révén csökkenti az intrahepatikus lipidfelhalmozódást, fokozva az inzulinfüggő glükóz szekrécióját, csökkentve a hasnyálmirigy béta sejtjeinek és az étvágyat [31].

Hipotalamusz és hipofízis diszfunkcióban szenvedő betegeknél a NAFLD viszonylag gyorsan fejlődik, magas a cirrhosis előfordulása, és súlyos szövődmény a GH, IGF-1 és IGFBP3 hiányosságú betegeknél.

6. Kezelés

A GH helyettesítő terápia javítja a máj folyamatát és a dyslipidaemiát, és védő endotheliális hatást fejt ki GH-hiányos betegeknél, bár a hatások csekélyek, valószínűleg a GH-rezisztencia fennmaradása miatt. Úgy tűnik, hogy közvetlen vagy közvetett hatással van a máj oxidatív stresszének csökkentésére is. Ezenkívül csökkenti a C-reaktív fehérje (CRP) és a TNF szintjét-α, amelyek fontos szerepet játszanak a gyulladásban és az inzulinrezisztenciában [20, 21].

Az IGF1 túlzott expressziója vagy kiegészítése gyengíti a fibrogenezist egérmodellekben. Javítja a májsejtek működését, elősegíti a máj regenerálódását, csökkenti az oxidatív károsodást, növeli az albumint, és védő hatással van az endotheliumra és az érsejtekre. Ez extrahepatikus hatásokkal is rendelkezik, mint például a megnövekedett táplálékfelvétel, az izomtömeg, a csontsűrűség és az ivarmirigyek működése. A cirrhosisban szenvedő betegeknél kezdik alkalmazni a rekombináns humán IGF-1 kezelését, amely úgy tűnik, hogy megfordítja a fibrotikus hatásokat, bár további vizsgálatokra van szükség annak felhasználásáról [24, 32].

A NASH kezelésére irányuló egyéb kezelések a metabolikus szindróma összetevőinek: magas vérnyomás, elhízás, diszlipidaemia és inzulinrezisztencia kezelésében alkalmazottak. Újszerű kezelések, mint például kaszpáz gátlás, az adenozin rendszer agonizmusa/antagonizmusa, PPAR alfa és delta, perifériás kannabinoid 1 receptor agonizmus, farnesoid x receptor agonizmus, TNF monoklonális antitestek-α, a pajzsmirigyhormonok analógjait és az enzimatikus modulációt vizsgálják [33].

Betegünknek többek között GH-hiánya volt a hasi elhízással járó hipopituitarizmus összefüggésében. Az inzulinrezisztencia és a hormonális hiányok hozzájárultak a cirrhosis gyors kialakulásához, amely a helyettesítő terápiával javult.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy a cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.