Az FDA által jóváhagyott, a cukorbetegség és az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerek csökkenthetik a kokain visszaesését és segíthetnek a szenvedélybetegek szokásának elhagyásában

A kokain és más bántalmazó szerek eltérítik az agy természetes jutalomköreit. Részben ezért olyan nehéz abbahagyni ezen anyagok használatát. Ezenkívül a relapszusok aránya 40 és 60 százalék között mozog, hasonlóan más krónikus állapotokhoz, mint a magas vérnyomás és az 1-es típusú cukorbetegség.

A Pennsylvaniai Egyetem viselkedési farmakológusa és idegtudós, Heath Schmidt azt vizsgálja, hogy a kábítószerek, például a kokain, a nikotin és a vényköteles opioidok hosszú távú expozíciója hogyan befolyásolja az agyat, és ezek a változások hogyan segítik elő a visszaesést valakiben, aki már megszokta ezt a szokást. A Nature folyóiratban megjelent közelmúltbeli cikk Neuropszichofarmakológia, a kokainfüggőség újszerű kezelését vizsgálta, ami évente 900 000 embert érint az Egyesült Államokban.

"Alapkutatóként érdekel, hogy az agy hogyan működik a kokaintól és más drogoktól való tartózkodás időszakában, és hogy az agy neuro-adaptációi miként segítik elő a visszaesést a krónikus kábítószer-fogyasztáshoz" - magyarázza. "A klinikusok szempontjából gyógyszereket keresnek, hogy megpróbálják megakadályozni a visszaesést. Alapkutatóként az a célunk, hogy a visszaesés állatmodelljeit felhasználva azonosítsuk a kokainfüggőség kezelésére szolgáló új gyógyszereket."

Schmidt és munkatársai a Penn Nursing és a Penn Medicine-től feltételezték, hogy az agy idegi mechanizmusai és idegi áramkörei, amelyek szerepet játszanak az ételkeresésben, átfedhetnek a kábítószer-fogyasztás kulcsaival. Számos kísérlet során rájöttek, hogy azok a gyógyszerek, amelyek aktiválják a glükagon-szerű 1-es peptid (GLP-1), az élelmiszer-bevételt és a vércukorszintet csökkentő hormon receptorait, valóban csökkenthetik a kokainkeresés iránti vágyat. Ráadásul a cukorbetegség és az elhízás kezelésére számos FDA által jóváhagyott gyógyszer létezik, amelyek már a GLP-1 receptorokat célozzák.

"Az egyik első kérdésünk - és valóban csak kíváncsiak voltunk - az volt, hogy a kokain egyáltalán befolyásolja-e a metabolikus tényezők, például a leptin, az inzulin, a GLP-1, keringő szintjét, amelyekről kimutatták, hogy szabályozzák az élelmiszer-bevitelt?" - mondja Schmidt, akinek elsődleges kinevezése a Penn ápolóiskolában van.

A kutatócsoport a patkány-állatmodell egyszerű kísérletéből kapta a választ: 21 nap kokainbevitel után vett vérből kiderült, hogy csökkent a GLP-1 hormon szintje. Habár az elsődleges sejtek, amelyek ezt a hormont szintetizálják és felszabadítják, megtalálhatók a vékonybélben, az agyban van egy forrás, az úgynevezett nucleus tractus solitarius.

"Mindezek ismerete felkeltette az érdeklődésünket a GLP-1 iránt" - mondja Schmidt. "Valójában szerepet játszik a kokain által közvetített viselkedés modulálásában?"

Innentől kezdve a kutatócsoport bejárta a GLP-1 receptorokat és az azokat aktiváló gyógyszereket, amelyek úgynevezett receptor agonisták. A kérdéses gyógyszerek hatékonyságának tesztelésére Schmidt és munkatársai patkányokkal végzett relapsus állatmodellt alkalmaztak. Három hétig a patkányok olyan kart nyomhattak meg, amilyen gyakran csak kívánták, a kokain intravénás infúzióit. Az állatok átlagosan naponta 28 kokain-infúziót adtak be.

A tudósok ezután sóoldatra cserélték a kokaint, ami elvonási időszakhoz vezetett. A kar megnyomásának aránya jelentősen csökkent.

"Ezen a ponton úgy ítéltük meg, hogy a kábítószer-fogyasztás megszűnt" - mondja Schmidt. "Ezután visszaállítottuk a kábítószer-keresést azzal, hogy a patkányokat kitettük magának a gyógyszerbe vagy az önadagolás fázisában a gyógyszerrel párosított jelekbe, mint egy fény, amely akkor világít, amikor a kart megnyomják."

A patkányok ismét nagy sebességgel lenyomták a kart, ami arra utal, hogy kábítószert keresnek - hasonlóan a visszaeséshez egy függő embernél.

A kutatók ezután előkezelték az állatokat az FDA által jóváhagyott, a cukorbetegség és az elhízás kezelésére szánt gyógyszerekkel, az Exendin-4-vel, hogy meghatározzák, csökkentheti-e vagy teljesen gátolhatja-e a kokainkeresést. Az eredmények szignifikáns csökkenést mutattak a kábítószer utáni vágy és keresés terén, mind a kokain akut injekciója, mind a visszavonás során a környezeti jeleknek való újbóli kitettség miatt.

"Ez azt mondja nekünk, hogy az Exendin-4 képes blokkolni a kokain hatásait, de feltételezheti a kokainnal korábban párosított ingereket is" - jegyzi meg Schmidt. "Ez nagyon izgalmas volt, mert ez az első demonstráció, hogy a GLP-1 rendszer és az ezt a rendszert megcélzó gyógyszerek potenciálisan fontos szerepet játszhatnak a kokainkeresésben és a visszaesésben. E tanulmányok másik igazán érdekes aspektusa az adagok."

A GLP-1 receptor agonisták köztudottan meglehetősen magas hányingert és hányást okoznak az őket használó cukorbeteg és elhízott betegeknél, ezért Schmidt és munkatársai azt akarták biztosítani, hogy a kokainkeresés csökkenésének oka nem a beteg állatoktól származik. Olyan adagokat azonosítottak, amelyek csökkentik a kokainkeresést, és nem okoznak káros hatásokat. A GLP-1 agonistát közvetlenül az agyba infúzió követő kísérlet megismételte a megállapításokat. Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy a GLP-1 receptor agonista alacsony dózisa szelektíven csökkentheti a kokainkeresést anélkül, hogy hányingert okozna.

Utolsó lépésként a kutatók a GLP-1 jelátvitel fokozására képes agyi utat izolálták, fluoreszcens festékkel annak nyomon követésére, hogy a gyógyszerek a testbe való beadás után hova kerültek.

"Először megmutattuk, hogy a központi GLP-1 jelzés fontos szerepet játszik a kokainkeresésben" - magyarázza Schmidt. "Meghatároztuk a GLP-1 receptor agonisták szisztematikus és koponyán belüli adagjait, amelyek csökkentik a kokainkeresést és nem okoznak káros hatásokat, és úgy gondoljuk, hogy ha általában növeli a GLP-1 jelátvitelt az agyban, akkor csökkentheti kokainkeresés patkányokban és potenciálisan vágy okozta visszaesés embernél. " Ennek tesztelésének megkezdése érdekében Schmidt csapata együttműködik a Yale Egyetem kutatóival, hogy megvizsgálják ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságát kokainfüggő emberek populációjában.

Ezen túl Schmidt azt reméli, hogy reméli, hogy ezek az eredmények a kokainon túlmenően is visszaélésszerű kábítószerekkel járhatnak. Hozzáteszi azonban, hogy sokkal több kutatásra van szükség, mielőtt ezt meg lehetne határozottan állítani. "Nagyon sok mindent nem tudunk az agy GLP-1 rendszeréről" - mondja. "Mi a pontos áramkör az agyban? Ez ugyanaz a jelzés, mint ami közvetíti a táplálékfelvételt, vagy kissé eltér? A kokain megváltoztatja-e valamilyen módon? Ezen dolgozunk."

Több információ: Nicole S. Hernandez és mtsai. A glükagonszerű peptid-1 receptor aktiváció a ventrális tegmentális területen gyengíti a kokainkeresést patkányokban, Neuropszichofarmakológia (2018). DOI: 10.1038/s41386-018-0010-3

Nicole S. Hernandez és mtsai. A glükagon-szerű peptid-1 receptorok aktiválása a nucleus accumbensben gyengíti a kokainkeresést patkányokban, Függőségbiológia (2017). DOI: 10.1111/adb.12583