Az mTOR, mint az élettartam, az öregedés és a sejtes eredet szabályozója: Mini-Review

Bécsi Orvostudományi Egyetem

AT-1090 Bécs (Ausztria)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

A rapamicin (mTOR) hálózat mechanisztikus célpontja egy evolúciósan konzervált jelátviteli központ, amely érzékeli és integrálja a környezeti és intracelluláris tápanyag- és növekedési faktor szignálokat, hogy összehangolja az alapvető sejt- és organizmusválaszokat, mint például a sejtnövekedés, proliferáció, apoptózis és gyulladás az egyes sejtektől függően. és szövet. Egyre több bizonyíték azt sugallja, hogy az mTOR jelátvitel befolyásolja a hosszú élettartamot és az öregedést. Az mTOR 1 komplex (mTORC1) gátlása rapamicinnel jelenleg az egyetlen ismert farmakológiai kezelés, amely az összes vizsgált modell organizmusban növeli az élettartamot. Ez az áttekintés azokat a lehetséges mechanizmusokat tárgyalja, amelyek segítségével az mTOR jelátvitel szabályozza az élettartamot, és befolyásolja az öregedéssel kapcsolatos folyamatokat, például a sejtek öregedését, az anyagcserét és az őssejtek működését. E folyamatok megértése új terápiás megközelítéseket kínálhat a hosszú élettartam és az öregedéssel összefüggő betegségek befolyásolására.

Bevezetés

mTOR jelzés

ÁBRA. 1

Az mTOR jelző hálózat. Részletekért lásd a szöveget.

Az mTOR hálózat azonosítása élettartam-szabályozóként

mTOR, élettartam, öregedés és mechanizmusok

Ma már elfogadott, hogy az mTOR gátlás növeli az élettartamot; ennek ellenére a mechanizmus, amelyen keresztül ez bekövetkezik, még mindig bizonytalan. Az mTORC1-gátlás nem késleltetheti magát az öregedést, de késleltetheti az életkorral összefüggő betegségeket [24,25,26,27]. Számos kutató azonban közvetlenül összeköti az mTOR-gátlók hosszú élettartamát az öregedés csökkenésével. Az öregedést általában a fiziológiai integritás fokozatos elvesztése jellemzi, ami károsodott funkciókhoz vezet, ezért növeli a halál iránti kiszolgáltatottságot, korlátozva ezzel az élettartamot [28]. A közelmúltban javasolták az öregedés konzervált jellemzőit, amelyek magukban foglalják a telomer kopását, az epigenetikai változásokat, a genomiális instabilitást, a proteosztázis elvesztését, a szabályozott tápanyagok érzékelését, a mitokondriális diszfunkciót, a sejtek öregedését, az őssejtek kimerülését és a megváltozott sejtközi kommunikációt [28,29]. Az mTOR hálózatról ismert, hogy az alábbiakban leírtak szerint szabályozza ezeknek az öregedési jellemzőknek egy részét. Végül az mTORC1 szignalizáció előtérbe kerülése az öregedésben valószínűleg azt tükrözi, hogy kivételesen képes szabályozni a kulcsfontosságú sejtfunkciók ilyen sokféle változatát (2. ábra).

ÁBRA. 2

Az mTORC1 szerepe a hosszú élettartamban és az öregedésben. Az mTORC1 szabályozza a hosszú élettartamot és az öregedést.

mRNS fordítás

Autofágia és mitokondria

Őssejt és immunfunkció

Az őssejtek számának és funkciójának csökkenése kritikus oka lehet a szöveti homeosztázis korral összefüggő működési zavarainak [34]. Az mTORC1 gátlás megőrzi a felnőtt őssejt működését a különböző szövetekben [31]. Például az öreg egerek rapamicinnel történő kezelése közvetett módon fokozza a bél őssejtek működését azáltal, hogy csökkenti az mTORC1 jelátvitelt a Paneth sejtekben, ami jobb bélfülket hoz létre az őssejtek számára [35]. Ezzel ellentétben a kalória-korlátozás során, amely növeli az élettartamot (lásd alább), az mTORC1 a bél őssejtjeiben indukálódik, hogy lehetővé tegye a terjeszkedésüket [36]. Hasonlóképpen, az mTORC1 vezérli a nyugalmi izom őssejtjeinek adaptív átmenetét a G0 leállástól egy riasztási állapotba, amely fontos a sérülés okozta szisztémás jelekre való reagáláshoz [37].

Az optimális immunfunkciók nyilvánvalóan kritikusak az öregedés során a kórokozókkal, rákokkal vagy más betegségekkel szembeni organizmusok alkalmasságának fenntartása szempontjából. Az mTORC1 sok központi és gyakran divergens funkcióval rendelkezik a veleszületett és adaptív immunrendszerben a gyulladás vagy az immunválasz fokozása vagy korlátozása érdekében [2,38,39,40]. Fontos, hogy az mTORC1 gátlást immunszuppresszív terápiaként alkalmazzák a T-sejtek aktivációjának korlátozására és a szervátültetés utáni transzplantátum kilökődés megelőzésére. Ezzel szemben az mTORC1 gátlása növeli a vírus védekezésében kritikus CD8 + T sejt memória válaszokat [41]. Az mTORC1 szerepét és aktivitását az immunsejtekben az öregedés során azonban még nem vizsgálták jól. Egy tanulmány arról számolt be, hogy a hematopoietikus őssejt (HSC) funkciójának életkorral összefüggő csökkenése, amely hozzájárulhat a vérszegénységhez, a gyenge oltáshoz vagy a fokozott tumorgenezishez, az öreg egerek HSC-jében megnövekedett mTORC1 aktivitással jár [42]. Ennélfogva a rapamicin helyreállítja a HSC-k önmegújulását és vérképződését, ami lehetővé teszi az öreg egerek hatékony vakcinázását influenza vírussal bekövetkező halálos kihívás ellen [42]. Összefoglalva, bár az mTORC1 gátlás egyértelműen növeli a teljes élettartamot, pozitív és negatív funkciókat gyakorolhat az ős- és immunsejteken, amelyek eltérő módon befolyásolhatják az öregedést.

Sejtszenzencia

A sejtek öregedését történelmileg irreverzibilis sejtciklus-kimenetként definiálják, miközben megőrzi a sejtek életképességét [34]. A sejtes öregedésről azt javasolják, hogy a daganat szuppresszor mechanizmusaként és a szövetek átalakulásának elősegítőjeként működjön seb után [34,43]. Az öregedő sejtek azonban közvetlenül hozzájárulhatnak az öregedéshez is [28,34]. A szenzens sejtek markáns változásokat mutatnak a morfológiában, ideértve a megnövekedett méretet, a szabálytalan sejtalakot, a kiemelkedő és néha több magot, a mitokondriális és lizoszomális tömeg felhalmozódását, a megnövekedett szemcsézettséget és a kiemelkedően hangsúlyos stressz rostokat, melyeket az anyagcsere eltolódása és az autofágia kudarca kísér. Érdekes módon ezek közül a fenotípusok közül sokat az mTORC1 szabályoz különböző sejttípusokban [44,45]. A szenzens sejtek proinflammatorikus és prooxidáns szignálokat választanak ki, amelyek gyulladást okozhatnak, és az apoptózis elnyomása miatt kulcsfontosságú sejtfülkéket foglalnak el [28,46]. Ezeknek a mechanizmusoknak köszönhetően az öregedő sejtek az életkor előrehaladtával folyamatosan felhalmozódnak, és hozzájárulnak az öregedéssel összefüggő betegségekhez és morbiditáshoz [34]. Ezért az öregedő sejtek kiürülése javítja az öregedéssel kapcsolatos rendellenességeket [47].

Senescence-asszociált szekréciós fenotípus Az mTORC1 által szabályozott

Metabolikus újraprogramozás a Senescence-ben

A nem osztódó állapot fenntartása ellenére az öregedő sejtek magas anyagcserét mutatnak [52]. A replikatív öregedésre jellemző anyagcsere-változások gyakran mutatnak elmozdulást a glikolitikus anyagcseréhez az oxidatív foszforilációtól (ez a proliferatív sejtekben is megfigyelhető), annak ellenére, hogy a mitokondriális tömeg és a mitokondriális aktivitás markerei jelentősen megnőttek. Ez abból eredhet, hogy a protonpumpa meghibásodása következtében a lizoszomális pH emelkedik, ami képtelen megszabadulni a károsodott organelláktól, például az autofágia meghibásodása okozta mitokondriumtól. A diszfunkcionális mitokondriumokat, amelyeket az autofágia nem ürít ki az öregedő sejtekben, reaktív oxigénfajok keletkeznek, amelyek sejtkárosodást okoznak, beleértve a DNS károsodását is. Az mTORC1-et feltételezik ezen metabolikus változások fő hajtóerejeként [1], amelyek átfedésben vannak az Autophagy és a Mitochondria szakaszban fent leírt funkciókkal. Ezért a rapamicin-kezelés megakadályozza a metabolikus stresszt és késlelteti a sejtek öregedését.

Kalória korlátozás

Az mTOR-gátlókon kívül egy másik beavatkozás is meghosszabbítja sok szervezet élettartamát: kalóriakorlátozás (CR). A CR meghatározása a tápanyagbevitel csökkentése alultápláltság nélkül. Mivel az mTORC1 fontos szerepet játszik az energia, a tápanyagok és az inzulin intracelluláris és organizmális szintű érzékelésében [1,53], ez táplálta azt a spekulációt, hogy a CR élettartamát növelő hatásait legalább részben az mTORC1 csökkenése jelzi. Valójában a CR-szerű kezelési módok nem hosszabbítják meg az élesztő vagy a férgek élettartamát, amikor az mTOR gátolt, ami átfedő mechanizmusokra utal [12,13,54]. Ezzel szemben az mTORC1 gátlás és a CR additív hatást mutat a legyek élettartamára [55]. Rhesus majmokban a CR egyetemes egészségügyi előnyökkel jár, de nincs egyértelmű hatása a túlélésre [56]. Jelenleg nem ismert, hogy a CR meghosszabbítja-e az ember élettartamát. Néhány állatban, beleértve a különféle egeretörzseket, a CR nem mindig korrelál az élettartam meghosszabbításával, bár következetesen javítja az egészséget [57]. A legtöbb CR-tanulmány (csakúgy, mint általában az egérkísérletek) ad libitum módon készült; az állatok annyit ehetnek, amennyit csak akarnak. Ezért ezek a tanulmányok valóban jobban elemezhetik a túltáplálás hatásait, amelyekről ismert, hogy társadalmunkban elősegítik az elhízással összefüggő kórképeket [58].

Az mTOR inhibitorok klinikai alkalmazása

Outlook

Az mTOR inhibitorok jelenleg az egyetlen ismert farmakológiai beavatkozás, amely növeli az élettartamot a tesztelt összes kísérleti állatmodellben. Ez felveti annak lehetőségét, hogy valamikor terápiásan megnövelhető legyen az emberek élettartama, lassuljon az öregedés vagy csökkenjenek az öregedéssel összefüggő betegségek. Ennek ellenére jelenleg még csak ennek az útnak a kezdetén vagyunk. Az mTOR gátlás tényleges élettartamot növelő hatásainak további ismerete pontosabb módszereket generálhat a hosszú élettartam elősegítésére. Például differenciális izoformák és toldási változatok léteznek az egyes mTOR útvonal-tagok számára; szerepük a sejtek normális működésében és az öregedés szempontjából jelenleg rosszul meghatározott. Mivel a hosszú élettartamhoz RNS-splicing szükséges C. elegans a TOR-útvonal mögött ezt a tudásbeli rést meg kell szüntetni [65]. Ezenkívül különféle mTORC1 és mTORC2 komplexek létezhetnek a sejt belsejében különböző helyeken, amelyek különböző funkciókat látnak el, amelyek eltérő módon befolyásolhatják a hosszú élettartamot [66].

Összefoglalva, tudományos és általános, de társadalmi-gazdasági jelentőséggel bír azoknak a mechanizmusoknak és szöveteknek a meghatározása, amelyekben az mTOR gátlás elősegíti az élettartamot és csökkenti az életkorral összefüggő betegségeket.