Elhízás achondroplasia betegeknél: a bizonyítéktól az orvosi ellenőrzésig

Absztrakt

Az Achondroplasia egy ritka genetikai betegség, amely a rövid végtagok törpéjének leggyakoribb formáját képviseli. Jellemzően jól jellemezhető csontnövekedési rendellenességek, valamint a hasi elhízás iránti erős hajlam jellemzik, amelynek okai nem ismertek. Annak ellenére, hogy a 20. század végén felkeltette az érdeklődést, a patológia ezen aspektusáról még mindig csak nagyon kevés adat áll rendelkezésre. Ma az érdeklődés ismét növekszik, és néhány tanulmány most mechanisztikus hipotéziseket és útmutatásokat javasol a betegek kezeléséhez. Ezek az adatok megerősítik, hogy az elhízás az achondroplasia egyik fő egészségügyi problémája, amely korai, mégis összetett klinikai kezelést igényel. Az előzetes gondozásnak arra kell irányulnia, hogy azonosítsák azokat a gyermekeket, akiknek nagy a kockázata az elhízás kialakulásának, és beavatkozniuk kell a metabolikus szövődmények megelőzésére a felnőtteknél. Ebben az áttekintésben átcsoportosítjuk az achondroplasia elhízását jellemző rendelkezésre álló adatokat, és meghatározzuk az elhízás monitorozásához használt jelenlegi eszközöket ezeknél a betegeknél.

Bevezetés

Az Achondroplasia egy ritka genetikai betegség, amely a rövid végtagok törpéjének leggyakoribb formáját képviseli, és világszerte körülbelül 250 000 embert érint [1]. Mechanikailag az achondroplasia egy autoszomális domináns betegség, amelyet a fibroblaszt növekedési faktor 3 receptor (FGFR3) gén mutációja okoz [2], amely az esetek 90% -ában megfelel a Gly380Arg szubsztitúciónak [3,4,5]. Ez a mutáció a Ras/mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli út hiperaktiválását indukálja, gátolva a kondrociták szaporodását és differenciálódását [6,7,8]. Ennek az útnak a hiperaktiválása pozitívan játszik szerepet az adipocita differenciálódásban. Az Achondroplasiát a csontnövekedési rendellenességek jellemzik, amelyek mechanizmusai jól ismertek, és erős hajlam a hasi elhízásra, amelynek okai nem teljesen ismertek [1, 9,10,11].

Az elhízást ennek ellenére évtizedek óta felismerték az achondroplasia egyik fő egészségügyi problémájának, és bár ezt a meta-analízis vizsgálatok hivatalosan nem bizonyították, úgy gondolják, hogy súlyosbítja azokat a szövődményeket, mint például az ágyéki gerinc szűkület, ízületi fájdalom vagy alvási apnoe [12]. Néhány klinikai megfigyelés kimutatta, hogy az achondroplasia összefüggésében ez az atipikus zsigeri elhízás kialakulása nem diabéteszes profillal, hanem inkább alacsony inzulin- és glükózszinttel társul [11, 13, 14].

Az elhízás kezelésének szükségessége ennek ellenére nyilvánvalóvá vált, és 2008-ban Julie Hoover-Fong új nem- és életkor-specifikus testtömeg-index (BMI) görbéket javasolt az USA-ban az achondroplasia gyermekeknél [15]. Számos növekedési görbe referenciát hoztak létre a különböző kontinenseken [16, 17]. A beteg orvosi felügyelete azonban összetett, mivel nincsenek rendelkezésre álló standardok az obondroplasia betegek elhízásának értékelésére, különösen gyermekek esetében, ami megnehezíti a hatékony klinikai kezelés elvégzését. Ennek a revíziónak az a célja, hogy javaslatot tegyen az achondroplasia monitorozási protokolljára a táplálkozási állapot értékelésével kapcsolatban. Az elhízás korai felismerése segít megelőzni és végül kezelni, kiigazított étrendi ajánlásokkal.

Az elhízás és a metabolikus állapot sajátos jellemzői achondroplasia esetén

Az elhízás atipikus és korai kialakulása

Achondroplasia esetén az elhízás kialakulása nem jellemző. Wade H. Brown és Louise Pearce már a második világháború végén leírta az achondroplasia spontán nyúlmodelljét, amelynek recesszív fenotípusa és korai mortalitása volt a születés utáni első napokban [18]. Észrevették „furcsa megjelenést a laza, felesleges bőr szembetűnő redői és egy nagyon nagy kidudorodó has miatt”. 1990-ben Owen és mtsai. megfigyelte a hasi zsírszövet preferenciális felhalmozódását achondroplasiában szenvedő felnőtteknél [13]. Az achondroplasiában szenvedő gyermekeknél végzett retrospektív vizsgálat során megállapítottuk, hogy a hasi elhízás kialakulása gyermekkorban nagyon korán jelentkezik, és serdülőkorban súlyosbodik [11]. Ezt a preferenciális hasi fejlődést megerősítették az achondroplasia egerekben, ahol a magas zsírtartalmú étrendet követően az összzsírtömeg hasonló növekedése ellenére a zsírszövet megoszlása eltérő volt a vad típusú és az achondroplasia egerek között, az epididymális zsírszövet kialakulásának jelentős növekedésével. achondroplasiában szenvedő egereknél, míg a kontroll egereknél elsősorban a szubkután zsírszövet növekedése alakult ki [11].

A glükóz metabolizmusának módosításai

Az obondroplasia elhízásának eredete

Energiamérleg

FGFR3 mutáció

Más bizonyítékok arra utalnak, hogy az FGFR3 receptor csontnövekedési változásokért felelős mutációi összefüggésbe hozhatók az elhízás kialakulásával. Az acanthosis nigricanshoz társuló hypochondroplasia esetét bemutató jelentés a cukorbetegség kialakulása nélkül inzulinrezisztenciával társuló magas BMI-t ír le [34]. A BMI emelését egy 16 éves, hipochondroplasiában szenvedő betegnél is megfigyelték (nem publikált adatok). Ezért úgy tűnik, hogy egyes patológiák az FGFR3 receptor mutációit társítják a csont patológiájának eredetéhez és az elhízás kialakulásához. Ebben az értelemben az FGFR3 receptor gyakori szereplő lehet a megfigyelt szövődményekben. Ezt a hipotézist meg kell erősíteni, de új lehetőségeket kínálhatnak az achondroplasia globális kezelésére.

Az achondroplasia elhízásával kapcsolatos szövődmények

Bár ezt meta-analízis tanulmányok hivatalosan nem bizonyították, úgy gondolják, hogy az achondroplasia összefüggésében az elhízás súlyosbíthatja a patológiával járó szövődményeket. Az elhízás korai kialakulása súlyosbítja az ágyéki csatorna szűkületének fokozásával az ízületi festést, a láb deformitását és az ágyéki gerinc lehetséges neurológiai és ortopédiai szövődményeit [35, 36]. Számos tanulmány összekapcsolta az elhízást az alvási apnoe fokozott kockázatával gyermekekben és felnőttekben [37, 38]. Egy 42 év alatt végzett tanulmány kimutatta, hogy az achondroplasia-betegeknél kétszer nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása az átlagos nagyságú populációhoz képest, ami arra utal, hogy ez a derék-csípő arány növekedésével hozható összefüggésbe [39]. Ezért achondroplasia-betegeknél az elhízás ronthatja az alvási apnoe és a korai kardiovaszkuláris mortalitás kockázatát [23, 38, 40].

Az elhízás jelenlegi orvosi kezelése achondroplasia-betegeknél

A klinikai bizonyítékokon alapuló étrendi ajánlások

Az elhízás jobb kezelése érdekében figyelembe kell venni az FGFR3 gén potenciális nutrigenetikai hatását az achondroplasia összefüggésében. Számos molekula, például a zsírtömeg és az elhízáshoz társult fehérje (vagy alfa-ketoglutarát-függő dioxigenáz FTO), a Melanocortin 4 Receptor (MC4R) vagy az Apolipoprotein (APOE), részt vesz az étvágy, a termogenezis, az adipogenezis szabályozásában, és olyan polimorfizmusokat jeleníthet meg, amelyek lehetővé teszik individualizált étrendi kezelés a hordozott kockázati allélek szerint [41]. Eddig kevés bizonyíték áll rendelkezésre az FGFR3 génre vonatkozóan, ezért az ilyen betegeknek szóló ajánlásoknak általánosaknak kell lenniük, mivel az elhízás megelőzésére vagy kezelésére nincs optimális étrend [42].

Az achondroplasia összefüggésében, ha a különféle étrendi beavatkozásokra adott metabolikus reakciót a nutrigenetika szabja meg, akkor az a kérdés, hogy megtudjuk, az étrendben milyen makrotápanyagok mennyisége és minősége a legmegfelelőbb. A makrotápanyagok százalékos aránya az étrend teljes energiaértékéhez viszonyítva az achondroplasia diétás beavatkozásának egyik kulcsa lehet, és ha ez beigazolódik, szükséges lenne a fehérjék, szénhidrátok és zsírok által ajánlott százalékos arányokat azok sajátosságaikhoz igazítani. valós igényeket. Intervenciós vizsgálatokat kell végezni az anyagcsere-válasz kimutatására az étrendben különböző arányú szénhidrátok, lipidek és fehérjék beadása után. A szénhidrátokon vagy zsírokon kívül egyéb, az élelmiszerekben található tápanyagokat vagy anyagokat is figyelembe kell venni, amelyek képesek kiváltani vagy modulálni a metabolikus választ.

Szénhidrát állapot

Lipid állapot

Ha meggyőződnek arról, hogy a lipidek fontos energia-szubsztrátjai lehetnek az achondroplasiában szenvedők étrendjének, elengedhetetlen a növényi eredetű élelmiszer-forrásokból származó szűzolajok (olíva és magvak) kardioprotektoros hatású egyszeresen telítetlen és többszörösen telítetlen lipidek fogyasztásának elősegítése., diófélék, valamint kék halak zsírjai. Ezzel szemben javasoljuk a telített zsírok (állati eredetű élelmiszer-források, a halak kivételével) és a transz- vagy hidrogénezett zsírok (előfőzött ételek és mindenekelőtt azoknak az élelmiszer-ipari termékeknek a fogyasztását, amelyeket iparilag kekszként, sütőipari termékként, péksüteményként, gyorsétteremként állítottak elő) ), amelynek fogyasztása a gyulladás, az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek nagyobb gyakoriságával függ össze. Bizonyos zsírban oldódó vitaminok (A, E, D), az omega 3 és más anyagok, például a resveratrol, a C-vitamin és a folátok, flavonoidok, cink és azokat tartalmazó élelmiszerek fontos szerepet játszhatnak a gyulladásos folyamat és az oxidatív stressz leküzdésében [44, 45,46]. Egy 2015-ben közzétett tanulmányban Karen L. Posey bebizonyította a születéstől fogva alkalmazott resveratrol-kezelés hatékonyságát pszeudokondropláziában szenvedő egérmodellben, csökkentve a gyulladást és az oxidatív stresszt a betegség korai szakaszában, összehasonlítva a kezeletlen kontrollcsoporttal [47].

Pszichológiai állapot

Precíziós étrendi ajánlások az elhízás és társbetegségeik megelőzésére és kezelésére achondroplasia-betegeknél figyelembe kell venniük minden személyes szempontot, a genotípustól, a fenotípustól, a klinikai történettől, a fizikai aktivitástól, a korábbi táplálkozási előzményektől, a társadalmi-gazdasági státustól, de a pszichológiai státuszt is [48]. Nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy ajánlások, akciók, terápiák, kezelések,. a betegeknek szóló információknak hozzá kell járulniuk általános egészségi állapotuk és életminőségük (QoL) javításához. A megelőzés a hosszú távú egészség elősegítése. Ha a megelőzés túl késő, a QoL javulását személyre szabott módon kell megközelíteni, reális célokat kitűzve, és szoros és gyakori nyomon követést kínálva. Az étrendi szokásokban bekövetkezett drasztikus változásokat a betegek nem fogadják el jól, ezért az étrendnek meg kell felelnie a beteg szokásainak, és fokozatosan módosítania kell az eredetileg felvetett étrendi célok elérése érdekében [49].

Ezért az achondroplasiában szenvedő emberek étrendi ajánlásainak tartalmazniuk kell az érzelmi jólét és az étellel való elégedettség érzetét nyújtó irányelveket. Figyelni kell és fontosságot kell adni a testi érzéseknek (az éhség-jóllakottság-elégedettség érzéseinek) is, amelyek hozzájárulnak a tudatosság növeléséhez és objektívebb kritériumokkal segítenek az étkezési döntések meghozatalában [50]. A relaxációs technikák használata a stresszes helyzetek bármilyen kezeléséhez megtanulják azokat az eszközöket, amelyek segíthetnek a betegeknek abban, hogy étkezési döntéseket hozzanak a jólétük érdekében.

Bariatrikus műtét

Két bariatrikus műtétről számoltak be kóros elhízásban szenvedő achondroplasia-betegeknél, kiemelve minden olyan műtét összetettségét egy patológiában, mint az achondroplasia [51, 52]. Valójában az elhízással egyedülálló achondroplasia szövődményei az esztétikai eljárásokat nagyon bonyolulttá teszik, különös tekintettel a deformált légutakból eredő légzési rendellenességekre. Noha két esetről is beszámoltak, a bariatrikus műtét a saját kockázatai mellett teljesen ellenjavallt, mivel nem garantálja az eredményeket közép- és hosszú távon. Ez a technika ráadásul csak másodlagos kezelést tesz lehetõvé, mert nem az elhízást kezeli a forrásnál. A pszichológiai terápia, az étkezési nevelés és az aktív élet a leghatékonyabb és legreálisabb megoldás egy olyan probléma kezelésére, mint az elhízás az achondroplasia összefüggésében.

A tápláltsági állapot értékelése achondroplasia-betegeknél az egészségügyi monitorozási protokoll részeként

Az elhízást krónikus betegségként kell kezelni achondroplasia esetén. Emiatt az achondroplasiára szakosodott klinikai egységeknek folyamatos és multidiszciplináris monitorozási programokat kell tartalmazniuk, amelyek idővel megfelelően felügyelhetik ezeket az embereket. Az elhízás jellemzése achondroplasiában, az anyagcsere-mechanizmusok ismerete, amelyek elősegítik annak kialakulását, és a különböző táplálkozási-táplálkozási stratégiák metabolikus reakcióinak tanulmányozása kulcsfontosságú a megelőzésben és a kezelésben. A testösszetétel vizsgálata és a REE elemzése ezeknél az embereknél számos korlátot jelent, és a publikált tanulmányok nem meggyőzőek.

A zsírosság becsléséhez használt eszközök

Nincsenek prediktív egyenletek a testzsír-tömeg becslésére achondroplasiában szenvedőknél. Az achondroplasiában szenvedő emberek testösszetételének elemzésére a választott módszerek a DEXA (kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer) és a mágneses rezonancia képalkotás [11, 26]. A közelmúltban Sims és munkatársai elmagyarázzák, hogy bár ebben a populációs csoportban nem sikerült meggyőző eredményt elérni az egész test vagy a szegmentális testösszetételről, helyénvalóbbnak tűnik az egyes szegmensek és régiók összetételének elvégzése ezen emberek klinikai állapotának meghatározásához ., ahelyett, hogy teljes testméréseket használna, például testtömeg-indexet (BMI) [53]. A klinikai gyakorlatban azonban nem jellemző, hogy ilyen kifinomult felszerelés van kéznél. Emiatt az antropometriai eszközök továbbra is hasznosak lehetnek e betegek rutin monitorozásában.

A BMI egy magasságfüggő index, amely hajlamos lehet túlbecsülni a testzsírtömeget achondroplasia betegeknél. A BMI-t más kiegészítő antropometriai mérésekkel együtt kell használni, mivel ez nem teszi lehetővé a zsír tömegének vagy a testben való eloszlásának számszerűsítését. Egy nemrégiben publikált tanulmány szoros összefüggést talált a BMI és a derék kerülete között, és leírja a hasi elhízás magas prevalenciáját, amely az életkorral és a mozgásszegényebb életmóddal növekszik, norvég felnőttek achondroplasiában szenvedő csoportjában [28]. Azonban arra a következtetésre jutott, hogy folytatni kell a testösszetétel, a zsíreloszlás és annak klinikai következményeinek vizsgálatát ezeknél az embereknél, valamint a fizikai aktivitás ezen tényezőkre gyakorolt hatását.

A BMI, a Rohrer-index, a súly/magasság index, a bőrredők vastagsága, a derék/csípő index, a derék kerülete, a zsírtömeg és a zsírmentes tömeg indexek, antropometriai eszközök és a zsírtömeg becslői amelyek rendelkezésre állnak az achondroplasiában szenvedő populáció testösszetételének jellemzésére (1. táblázat). Közös elemzéssel információkat nyújthatnak az egyén táplálkozási állapotáról és testösszetételéről, az elhízási helyzet diagnózisáról, és javaslatot adhatnak a megfelelő beavatkozásra táplálkozási tanácsadással és fizikai aktivitási szokásokkal. Időszakos értékelésük a növekedési időszakban figyelmeztethet a kockázati helyzetekre, hogy azonnal és pontosan beavatkozhassanak [54]. Elemzésük hasznos a betegek egyedi nyomon követése szempontjából, de érdekes lenne egy gyermekkorból származó longitudinális nyomon követés is az elhízás és annak társbetegségei felnőttkorban történő kialakulásának valószínűségének, valamint a megbetegedések kockázatának mérésére. morbiditás és mortalitás. Ez a nyomon követés azt is meghatározhatja, hogy az antropometriai eszközök közül melyek a leghasznosabbak az obondroplasiás betegek elhízásának klinikai kezelésében.

Egészségügyi monitoring protokoll

Az elhízásnak az achondroplasiában szenvedők általános egészségi állapotára gyakorolt hatása a közelmúltban széles körben vitatott. Az elhízás megelőzésére és kezelésére irányuló programok, amelyek elősegítik e betegek hosszú távú egészségének javítását, még nem jöttek létre. Egyéb tudományos bizonyítékok hiányában és az achondroplasia-ban szenvedő betegek elhízásának kezelésével kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján szükséges lenne egy multidiszciplináris monitorozási programot javasolni, amely integrálja az emberek elhízásának megelőzésére és kezelésére jelenleg rendelkezésre álló eszközöket és terápiákat. átlagos magasságú, ennek a népességcsoportnak az igényeihez igazítva.

Ezt a programot két stratégiának kell támogatnia: egy protokoll az achondroplasiában szenvedők táplálkozási állapotának felmérésére születésüktől kezdve, az elhízás kialakulásának megakadályozása és a kezelendő kockázati helyzetek felderítése céljából (2. táblázat). Másrészt pedig személyre szabott cselekvési terv minden beteg számára, azzal a céllal, hogy a táplálkozási szempontokat (étrendi/táplálkozási ajánlások, étkezési nevelés és táplálkozási edzés), a pszichoterápiát és a sport gyakorlatot egyedileg dolgozzák fel, minden esetben megfelelőbbek. Rövid távon a céloknak az egyénre szabott betegellátásra kell összpontosítaniuk. Hosszú távon a cél ezen emberek egészségének és minőségének javítása az elhízás és annak lehetséges metabolikus, orvosi és ortopédiai szövődményeinek megelőzésével és/vagy kezelésével. Az egészséges étkezési szokások elsajátítását és a testgyakorlást gyermekkora óta be kell építeni a napi rutinba a hosszú távú egészség elősegítése érdekében.

A növekvő időszakban a jelenlegi protokollok éves utólátogatásokat javasolnak. Felnőtteknél a látogatások gyakorisága 2 évente lehet. A gyermekkori és serdülőkori utólátogatások célja olyan változások felderítése, amelyek azonnal kezelhető kockázati helyzetet idézhetnek elő. Például kimutatható az elhízás korai kialakulása, amely a páciens beleegyezésével multidiszciplináris protokoll végrehajtását indítja el a motiváció és a megfelelés biztosítása érdekében. Meg kell erősíteni az étkezési oktatást, a pszichoterápiával és a megerősített fizikai aktivitási tervvel együtt. Szükség lehet a betegek analitikai értékelésére a glükóz-anyagcsere, az orexigén hormonok, az anorexikumok és a stresszhormonok, például a kortizol tanulmányozására, valamint az obondroplasia elhízással, stresszel és állandó étkezéssel való kapcsolatának megfigyelésére.

Következtetés

Ma bizonyíték arra, hogy számos betegségben az ételek minősége befolyásolhatja egyéb szövődmények kialakulását. A mai használat azonban gyakran nem tartja fontosnak a teljes táplálkozási protokollt e betegség kezelésében. Bár úgy tűnik, hogy az achondroplasia betegeknél nehéz megelőzni az elhízást e jelenség korai jellege miatt, elengedhetetlen a beteg orvosi kezelésének adaptálása. A legújabb tudományos felfedezések lehetővé teszik számunkra, hogy jobban megértsük az elhízás eredetét az achondroplasia kontextusában és az annak jellemzésére használható eszközöket. Annak ellenére, hogy további vizsgálatokra van szükség a jelenség jobb jellemzéséhez, ezeknek a megfigyeléseknek rövid távú hatása van, ami lehetővé teszi a táplálkozási szakember javítását és bevonását az achondroplasiában szenvedő betegek orvosi kezelésébe. A legfontosabb az, hogy ezek a megfigyelések kiemelik annak fontosságát, hogy személyre szabott orvosi kezelést végezzenek minden beteg számára születéstől felnőttig, a beteg életének javítása érdekében.