ASEE Prism

Üdvözli a Prism Online

Egy új mérnöki tudományág a testreszabott szervek tesztelésre vagy cserére való gyártását várja.

Kaiming Ye-nek, a Binghamton Egyetem biomérnöki professzorának jövőképe van az egészségügy jövőjéről: Egy beteg elmegy orvosához, aki mellkasi fájdalmakra panaszkodik, és súlyos szívbetegséget diagnosztizálnak nála. Néhány sejtjét összegyűjtik, esetleg biopsziából vagy vérmintából. A sejteket feldolgozzák, és az alapanyaggá válnak, hogy létrehozzanak egy új, egészséges szívet - esetleg gyors prototípussal vagy 3D nyomtatóval -, amely egyedülálló. Nem sokkal később - talán még ugyanazon a napon később - az új szív készen áll a páciens testébe ültetésre, helyettesítve régi, sérült pecsétjét. Ön azt tervezi, hogy hasonló folyamatokat alkalmaznak sok más sérült vagy megbetegedett emberi szövet és szerv pótlására. Valójában minden olyan technológia, amely képes olyan összetett izomot előállítani, mint egy szív, könnyen felboríthatja az egyszerűbb szerveket, például a májat és a vesét.

A megtört emberek egyedi gyártmányú alkatrészei tudományos-fantasztikusnak tűnhetnek, de Ön meg van győződve arról, hogy egy ilyen orvosi forradalom viszonylag közel van - feltéve, hogy ipari bázist lehet fejleszteni ennek támogatására. „Ez az ipar még nem létezik; csak az egyes laboratóriumok gyűjteménye van ”- mondja. Éppen ezért már évek óta azon akadémikusok egyike, akik a Nemzeti Tudományos Alapítvány (NSF) vezetésével tevékenykedtek a mérnöki tudomány és az ipar megteremtése érdekében: a fejlett biogyártás terén. A cél nem csak a szövettechnika gyártási alapjainak biztosítása - a teljes emberi szövetek és szervek felépítése a kábítószer-szűrésekhez és végső soron a transzplantációkhoz -, hanem a sejtalapú és személyre szabott terápiák vagy a regeneratív orvoslás gyorsan növekvő területe is, amelyek sejteket használnak akár immunizálásként, akár tapaszok és implantátumok részeként számos betegség gyógyítására.

A szöveti technika és a sejtgyógyászat története viszonylag rövid. Csak az 1980-as évek közepe óta volt ez egy meghatározott terület, és a mai modern verziók a 90-es évek végén kezdődtek az őssejt-technológiák kifejlesztésével, különösképpen egy olyan eljárás feltalálásával, amely az érett felnőtt sejteket visszaprogramozza őssejtekké vagy pluripotens őssejtekké., amellyel bármilyen típusú szövet növekedhet. Korai sikere 1999-ben volt. Ekkor Anthony Atala, a Wake Forest Regeneratív Orvostudományi Intézet igazgatója sikeresen használta az őssejtekkel bevont állványokat, hogy mesterséges hólyagokat hozzon létre hét gerincvelő bifidában szenvedő gyermek számára. Újabban, 2013-ban a sebészek sikeresen transzplantáltak egy biomérnöki légcsövet egy 2 éves kislányba, bár a gyermek később más szövődmények miatt halt meg.

Az új technológiák - elsősorban a háromdimenziós nyomtatás - által hajtva a terület túlhajtásra vált. Egy két évvel ezelőtti fontos cikk, amelyet Wendell Lim, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem sejt- és molekuláris farmakológia professzora vezetett, írt, azt állította, hogy „ma a biomedicina az új forradalom csúcsán áll: a mikrobiális és az emberi sejtek sokoldalú terápiás motorjaként ”, amely az orvostudomány új„ harmadik oszlopává ”válna, amelyet ma már a kis molekulájú gyógyszerek és biológiai anyagok, például a rekombináns hormonok és az antitestalapú gyógyszerek uralnak. De ehhez a kialakulóban lévő forradalomhoz hozzátette: "egy olyan alapszintű sejtmérnöki tudomány kifejlesztésére lesz szükség, amely szisztémás keretet biztosít a sejtes viselkedés biztonságos és kiszámítható megváltoztatásához és szabályozásához". És errefelé tart az „előrehaladott biogyártás” - mondja Athanassios Sambanis, az NSF vegyipari, biomérnöki, környezeti és szállítási rendszerek osztályának programigazgatója.

A folyamatok egységesítése

Új tudományágra van szükség „annak érdekében, hogy meghatározzuk azokat a kritikus kihívásokat és akadályokat, amelyeket le kell győzni a mezőny előmozdítása érdekében”, valamint hogy oktassák a mérnököket és tudósokat, akik ezt irányítanák - magyarázza Sambanis, aki a kémiai és biomolekuláris professzor is. mérnök a Georgia Tech-nél. Lényegében az NSF kiaknázza befolyását és finanszírozási képességeit, hogy létrehozzon és megnevezzen egy új mérnöki tudományágat, amely lézer-központú a regeneratív gyógyászatra. Ez a koncepció dicséretet nyer a regeneratív orvoslás kutatóitól. "Mindenképpen szükség van a szöveti úton előállított regeneratív gyógyszeres terápiák folyamatainak egységesítésére a költségek csökkentése, valamint a gyártási folyamatok gazdaságosabbá, hatékonyabbá és fenntarthatóbbá tétele érdekében" - mondja Atala, akinek intézete kutatási programot indított ipari mérnökökkel. Az iskolában részt vett és részt vett az NSF egyik legfejlettebb biogyártási műhelyében.

Amikor az NSF támogatott egy 2013. júliusi, a fejlett biogyártással foglalkozó műhelyt, a munka meghatározása tágabb volt, és több hagyományos biológiai előállítási technológiát tartalmazott, mint például a mérnöki baktériumok a gyógyszerek, üzemanyagok és új anyagok előállításához. Az NSF szándékosan egy befogadóbb definícióval kezdte annak biztosítását, hogy egyetlen fontos területet sem hagynak figyelmen kívül, mondja Sambanis. Azóta az NSF több mint 15 műhelyt támogatott, és kialakult egy szűkebb, pontosabb meghatározás, amely teljes egészében a regeneratív orvoslásra összpontosít. "Meg akarjuk különböztetni ezt a hagyományos bioipartól" - magyarázza Ye. „Ez nem a gyógyszerek erjesztése; nem bioreaktorok. ”

Az NSF-en kívül az úgynevezett fejlett biogyártás meglehetősen széles és rugalmas marad, és ez zavaró lehet. Például az Egyesült Királyság Sheffieldi Egyeteme egy fejlett biomegmunkáló központtal büszkélkedhet, de kutatásai széles körűek és olyan területeket ölelnek fel, amelyek az NSF szerint nem tartoznak a tudományterülethez - például vegyi anyagok, energia és élelmiszer előállításának biológiai folyamatai. "Világszerte egyelőre nincs megállapodás arról, hogy mi a fejlett biogyártás" - mondja Alexander Leonessa, a Virginia Tech gépészmérnöki docense, aki az NSF általános és az életkorral összefüggő fogyatékosság-mérnöki programját irányítja. A név „valójában nem ragadja meg a valódi munkát” - mondja. Néhány érintett most új név megtalálását fontolgatja.

Rendelésre termesztett szövetek

Ön úgy gondolja, hogy a nulláról felépített szervek öt-tíz éven belül könnyen elérhetőek lehetnek, legalább a legalapvetőbbek, például a hasnyálmirigy és a máj. A szívek természetesen nagyon összetettek, és a laboratóriumban termesztett mesterségesek valószínűleg pár évtizeddel arrébb vannak. Legalább három különböző módszer létezik az élő sejtekből szervek felépítésére. A legtöbb figyelmet a 3D-nyomtatás kapja, amely sejtekben gazdag biológiai festékkel vagy hidrogéllel épít egy szervet egy-egy ultravékony rétegre, komplex számítógépes háromdimenziós modellek alapján, amelyek tartalmazzák az érrendszert. Van egy eredeti módszer is a szervek építésére állványokon lévő sejtekkel, így alakította Atala a hólyagjait. Biológiailag lebontható állványai kollagénből vagy kollagén és poliglikolsav összetett anyagából készültek. A harmadik, főként Japánban alkalmazott módszer egy kétdimenziós konstrukció, amely saját mátrixot is növeszt és háromdimenziós szervekké önáll össze.

Egy másik lehetséges technológia az úgynevezett chip-i szerv, egy mikrochip, amelyre beágyazott és vezetékes sejteket hasítanak ki a páciensből annak megállapítására, hogy a gyógyszer hogyan hatna egyedülállóan egyik szervére. Már vannak olyan vállalatok, amelyek az ilyen típusú technológiák forgalmazásán dolgoznak. "Nagyszerű előrelépés, de korlátozott" - mondja Sambanis. Bár meg tudja határozni a gyógyszer hatását egy vagy talán két szervre, nem képes reprodukálni, hogy milyen hatással lehet a beteg egész testére. Ön szerint a kutatók azon dolgoznak, hogy az egész emberi testet külön modulokká osztják szét, „mint egy működő egyén”, és ezeket a modulokat egy chipbe helyezzék és összekapcsolják. Az NSF abban reménykedik, hogy hamarosan megbeszélést szervez egy műhelyért, hogy megpróbálják-e konszenzust elérni a nyomozók között olyan kritériumokról, amelyek alapján végül megítélhető, hogy melyik módszer működik a legjobban.

Költségcsökkentési potenciál

Míg a kutatók végső soron arra számítanak, hogy az ember által készített szerveket használják transzplantációkhoz, nagy valószínűséggel először kábítószer-szűrésre használják fel, elkerülve ezzel néhány állat- és emberkísérlet szükségességét. Ez csökkentené a fejlesztési költségeket. Valójában az új terápiák piacra kerülésének jelenlegi magas költsége a sejtszintű orvostudomány egyik vonzereje. Azt, hogy a betegek miként reagálnak a kis molekulájú és biológiai gyógyszerekre, nehéz megjósolni, ezért ezeknek a gyógyszereknek a kifejlesztése átlagosan 14 évet vesz igénybe, és a meghibásodási arányuk meghaladja a 95 százalékot. Körülbelül 2 milliárd dollárba kerülhet egy új gyógyszerterápia sikeres forgalmazása. Amint az UCSF tanulmány megjegyezte, a sejtterápiák nagyon összetettek, de ez a komplexitás „valójában kiszámíthatóbbá teheti ezeket a szereket a klinikán, mint a kis molekulák vagy a biológiai gyógyszerek”, és ezért olcsóbb kifejleszteni.

Egyelőre a szövettechnika és a sejterápiák rendkívül költségesek. Ennek ellenére néhány vállalat már a betegek immunsejtjeit használja a rák kezelésére. "Vannak előnyei" - mondja Sambanis, főleg, hogy a kemoterápiával ellentétben nincsenek súlyos mellékhatások. De eddig ezek a terápiák amellett, hogy nagyon drágák, nem teljesítenek látványosan jobban, mint más gyógyszerek. Ez azért van, mert a mostani gyártásuk hatástalan, mondja Ön. Jelenleg mindent manuálisan végeznek, így az eredmények attól függenek, hogy ki gyűjti össze a sejteket és ki változtatja meg őket. "Több minőség-ellenőrzésre van szüksége" - ragaszkodik hozzá. A cél olyan szabványosított, automatizált rendszerek kidolgozása, amelyek a helyes gyártási gyakorlatra támaszkodva gyűjtik le és kezelik a sejteket, mielőtt azokat befecskendezik, foltokba vagy implantátumokba ágyazzák, vagy egy teljes, átültethető szervbe növesztik. "Növelnünk kell a folyamatok hatékonyságát" - állítja Bettinger.

Egy másik probléma az, hogy miként növelhető a személyre szabott orvoslás. Ha például szívátültetésről beszélünk, akkor minden embernek csak egyre van szüksége, de millió ember lehet rászoruló. Tehát ez egymillió szív, egyedülálló. És ellentétben a hagyományos gyártással, amely egységes típusú nyersanyagokra és mennyiségekre támaszkodik, minden egyes személyre szabott terápiához más és más nyersanyagra lesz szükség. A végeredményeknek mégis bizonyos egységnek kell lenniük - mindegyik szív lehet egyedi konstrukció, de szívként kell teljesítenie. Nem lesz könnyű elvégezni ezeket a feladatokat - figyelmeztet David Williams, a Wake Forest Institute professzora és nemzetközi ügyek igazgatója. Williams - aki a Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society (TERMIS) elnöke is - társszerzője volt a Science Translational Medicine című tavalyi cikknek, amely rámutatott a betegspecifikus kezeléseket előállító gyártási folyamatok egységesítésének és automatizálásának nehézségeire.

Az iparoknak is szükségük van ellátási láncokra. Ehhez a legfontosabb szállítók biztosítanák a szintetikus biológia építőköveit, amelyeket gyakran biotéglának neveznek. A DNS-szekvenciák ezen blokkjai élő sejtekbe kerülnek - emberi sejtekbe, de gyakran az E. coli baktériumok sejtjeibe - a LEGO-szerűen, hogy újra bekötjék őket egy olyan funkció indukálására, amely természetesen nem létezik, mondjuk talán megállítva egy fehérje túltermelését, betegség. "Ez egy egész rendszer kiépítése, a sejtszinttől felfelé" - magyarázza Leonessa.

Szintén fontos a fejlett biogyártás szempontjából, de nem része annak, a hatékonyabb nyomon követési és képalkotó technológiák, amelyek jobban lehetővé teszik az orvosok számára, hogy lássák a transzplantációk működését. Nem invazív eszközöket is fel kell találni, amelyek figyelik az új szövetek vagy szervek létrehozását. Ha egy bioreaktorban új gyógyszert főz, akkor egy kis mintát eltávolíthat tesztelés céljából. "De ha az őssejtekből nő a szív, ha kivesz egy sejtet, akkor leállítja a folyamatot" - magyarázza Ye.

Bárhogy is hívják, a növekvő fegyelem lendületet hozhat a szövetmérnöki kutatások finanszírozásában. "Az új tudományág létrehozása minden bizonnyal elősegíti az ezen a területen folytatott kutatás finanszírozásának előteremtését és előmozdítását" - jósolja Ye. Egyelőre azonban egyes szószólók szerint a finanszírozás túl kevés volt. 2013 decemberében a virginiai székhelyű Matuzsálem Alapítvány egymillió dolláros Új Szervmáj-díjat indított, amely egy ötéves verseny a szövettechnika és a regeneratív orvoslás előmozdítása érdekében, és további finanszírozásra hívta fel a figyelmet. A csoport sajnálja, hogy a terület finanszírozása kevesebb, mint 500 millió dollár évente az Egyesült Államokban, ami jelentéktelen összeg ahhoz képest, amit az NSF és az Országos Egészségügyi Intézet együttesen költ rákra és HIV/AIDS-re. A kritikára válaszul a Prismnek küldött e-mailben az NSF hangsúlyozta, hogy „évtizedek óta fontos szerepet játszik a szöveti technika mint terület megjelenésében”, hozzátéve: „Az NSF továbbra is kritikus területnek tekinti a fejlett biogyártást” és - Fontos befektetési terület.

Bár egyelőre nincs becslés arról, hogy mekkora hazai vagy globális ipar épülhetne a fejlett biogyártás köré, az NSF munkatársai szerint az ipar jelentős gazdasági lendületet adhat Amerika gazdaságának. A közelmúltban egy támogatói csoport Európába és Ázsiába utazott, hogy felmérje a fejlett biogyártási kutatás globális helyzetét. "Ők [európai és ázsiai kutatók] komoly beruházásokat hajtanak végre ezen a területen" - mondja Sambanis. "Úgy gondolják, hogy ez a jövő, nemcsak a betegek kezelésére, hanem gazdasági lehetőség is." Például a portugál kutatók nemrégiben megjelent tanulmánya felvázolta a biofabrikációs technikák terén elért előrelépéseket a sérült bőr regenerálására és helyreállítására, valamint a még fennálló kihívásokat; Az Edinburgh-i Egyetem kutatói hamarosan megkezdik a sejtterápia klinikai kísérleteit, hogy a máj őssejtjeit új, egészséges szövetekké serkentik és helyrehozzák a cirrhosis okozta károsodásokat; és a svéd göteborgi egyetem kutatói úttörő erőfeszítéseket tesznek a biomérnöki méhek megtermékeny nők kezelésére.

Minden olyan fegyelem, amely képes átalakítani az egészségügyi ellátás módját, kétségtelenül óriási lesz. Leonessa szerint a nagy gyógyszergyárak figyelnek, és sokan szükségesnek látják a részvételt. A Big Pharma dollármilliárdokat termel és keres különböző gyógyszerekből, beleértve azokat, amelyek mondjuk cukorbetegség kezelésére szolgálnak. De ha a mérnökök végül új, átültethető hasnyálmirigyeket állítanak elő az őssejtekből, akkor az inzulin iránti igény megszűnik. "Ez forradalmasítani fogja, amit csinálnak, vagy kivonja őket a piacról" - mondja Leonessa.

Stigma és óvatossági szavak

A fejlett biogyártás támogatói mind egyetértenek abban, hogy a fő cél annak biztosítása, hogy a mérnökök és tudósok új generációja képzett legyen a tudományág igényeinek kielégítésére. De még mindig vita folyik arról, hogy a szakterületen legyenek-e diplomaprogramok. "Azt hiszem, ez meg fog történni" - mondja Leonessa, talán kezdetben kiskorúként, képesítést szerez, és végül diplomát szerez, mielőtt egyetemi hallgatóvá válna. Williams azt mondja, hogy nagyra értékeli a tudományág oktatásának fokozására irányuló erőfeszítéseket, hozzátéve, hogy "ezen dolgozom a TERMIS-en belül". De Bettinger attól tart, hogy a gyártás megbélyegzése néhány diák számára kedvezőtlen lehet. - Kékgalléros munkának tűnik, de egyáltalán nem az. Leonessa egyetért azzal: "A gyártás nagy szó, amelyhez sok poggyász tartozik."

Természetesen vannak óvatos szavak. Williams konferenciát szervezett a regeneratív orvoslásról a kínai Hszianban, amely kiemelte a fennmaradó akadályok egy részét. Nehézséget jelentenek a fejlett biomassza-előállítás során alkalmazott összes új, gyorsan fejlődő technológia, például az őssejt-tudomány, a biofabrikációs technikák és a regenerált szövetek képalkotása érdekében kialakított rendszerszintű megközelítés kidolgozása terén; a mesterségesen előállított szövetek tesztelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott előírások hiánya; számos szabályozó ügynökség konzervatív hozzáállása; magas költségek és elégtelen finanszírozás; és etikai szempontok. Valójában a Gartner Inc. technológiai tanácsadó cég 2013-ban arra figyelmeztetett, hogy a szervek biológiai nyomtatásának technológiája olyan gyorsan fejlődik, hogy a következő évben már komoly etikai vitát fog kiváltani. "Az emberi szervek és szövetek nyomtatásának képessége sokkal gyorsabban halad, mint a technológia következményeinek általános megértése és elfogadása" - mondta Pete Basiliere, a Gartner kutatási igazgatója. Aggodalomra ad okot, ha nem emberi sejteket használnak a szervekben, és aggodalmakat fognak okozni a minőség és a termelési technikák miatt - mondta.

Ezért fontos sürgősen megnövelni egy olyan ipari bázist a fejlett biogyártás számára, amelyet áthatol a minőség-ellenőrzés - mondja Ye. A helyes gyártási gyakorlat segít meggyőzni a szabályozókat és a nyilvánosságot arról, hogy a sejtalapú kezelések biztonságosak és kiszámíthatóak - állítja. Ön abban is bízik, hogy az a technológia vonzereje, amely képes gyógyítani a betegségeket, és nem csak kezelni őket, ellenállhatatlannak bizonyul. Marketing szempontból ez a fejlett biogyártás egyedülálló értékesítési pontja - és ez egy erős.

Írta: Thomas K. Grose

Thomas K. Grose a Prism fő tudósítója, székhelye az Egyesült Királyságban van.
Tervező: Nicola Nittoli
Képek A Wake Forest Regeneratív Orvostudományi Intézet jóvoltából