Fogalmak és kezelési megközelítések az alkoholmentes zsírmáj betegségben

1 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Orvostudományi Intézet, Thomas Jefferson Egyetemi Kórház, 132 South 10th Street, Philadelphia, PA 19107, USA

Absztrakt

1. Bemutatkozás

2. Patogenezis

Az étrend fontos hozzájárulás a NAFLD-hez elsősorban azért, mert a túlzott energiafogyasztás elhízáshoz vezet, ami viszont növeli a NAFLD kockázatát. Az NAFLD fejlődésében és előrehaladásában azonban nemcsak az energiamennyiség, hanem az étrend minősége is fontos szerepet játszhat. A telített zsírban és koleszterinben gazdag, valamint a többszörösen telítetlen zsírban és rostban gazdag étrendekhez IR és májgyulladás társul [16]. Újabb bizonyítékok kapcsolták a bél mikrobiotáját a NAFLD patogeneziséhez. Egy tanulmány összefüggést javasolt a széklet bakoidoidák alacsony százaléka és a NASH jelenléte között, függetlenül az étrendtől és a testtömeg-indextől (BMI) [17]. A bél mikrobiotáját megváltoztathatja az elfogyasztott étrend típusa, és számos mechanizmus révén hozzájárulhat a NAFLD-hez, ideértve az élelmiszerekből származó energiát is, hozzájárulva a gyulladáshoz keresztül citokinek a bélpermeabilitás növelésével, ami endotoxémiához vezet, a veleszületett immunrendszer modulálásával, az epesav szabályozásával, az étkezési kolin metabolizálásával és az endogén etanol baktériumok általi növelésével [17, 18].

3. A NAFLD állomása

A NAFLD világszerte a lakosság jelentős részét érinti; azonban kevés olyan betegnél alakul ki májjal kapcsolatos szövődmény, akinek ez az állapota fennáll. Megjósolni, hogy mely betegeknél alakul ki progresszív betegség, problematikus. Annak elkerülése érdekében, hogy szükségessé váljon az ismételt májbiopszia a NASH értékelésére, a legújabb fejlemények újabb nem invazív technikákat mutattak be, amelyek felhasználhatók a gyulladás és a fibrózis mennyiségének diagnosztizálására (lásd még az 1. táblázatot).

3.1. Laboratóriumi változók

A citokeratin (CK) 18 a NASH szérummarkere, amely az eddigi legellenőrzöttebb marker. A CK-18 fragmentumok a kaszpáz 3 enzim által lebontott hepatociták apoptózisából származnak [19, 20]. A CK-18 fragmensek a májszövetben immunfestés alkalmazásával vizsgálhatók, vagy monoklonális antitestek alkalmazásával a plazmában mérhetők. Vizsgálatok szerint a plazma CK-18 szintje segíthet az egyszerű steatosis és a NASH megkülönböztetésében, de a teszt korántsem tökéletes, alacsony az általános érzékenység és a specificitás [19, 20].

A májfibrózis nem invazív markereinek pontosságának növelése érdekében több jelzőt és a beteg jellemzőit matematikai modellekbe egyesítették, hogy prediktív pontszámokat kapjanak. A FibroTest egy algoritmus, amely az életkor, a nem, a bilirubin, a g-glutamiltranszferáz, az apolipoprotein A1, a haptoglobin és az a2-makroglobulin kombinációjából áll. Számos krónikus májbetegségben validálták [21]. Vizsgálatok során a magas pontszámoknak nagyon pontos prediktív értéke van az áthidaló fibrózis vagy cirrhosis jelenlétére nézve, de nem tudták megjósolni a májfibrózis súlyosságát a NAFLD-ben szenvedő betegek egyharmadánál [21]. További hasonló panelek állnak rendelkezésre a különböző laboratóriumi vállalatoktól [22].

3.2. Képalkotó értékelés

kg/m 2) pontatlan LSM-eket biztosít. A FibroScan XL szonda használata megbízható májmerevség mérést biztosít [25, 26] ebben a populációban.

A TE-vel ellentétben az MRE a máj parenchyma legnagyobb részén a májfibrózis átlagos mértékét becsli a mechanikai hullámok szöveten keresztüli terjedésének értékelésével. Először nyíróhullámokat generál a májszövetben a hasfalra erősített vezető. Ezután mágneses rezonancia képeket készítenek, amelyek a terjedő nyíróhullámokat ábrázolják, végül a nyíróhullámok képeit elemzik és felhasználják a szöveti merevség kvantitatív térképeinek előállítására, amelyeket elasztogramnak neveznek [27]. Mivel az egész máj szekvenálható, a mintavétel területe nagymértékben megnő, és a fibrózis heterogén eloszlása gyakrabban értékelhető [28, 29] Eddig tanulmányok kimutatták, hogy az MRE technikai sikerességi aránya lényegesen magasabb volt, mint TE (94% versus 84%) [30]. Sokkal érdekesebbek a közelmúltbeli eredmények, amelyek azt mutatják, hogy az MRE még a fibrózis megjelenése előtt is hasznos a steatohepatitisben szenvedő betegek azonosításában [28]. Egy 58 NAFLD-beteg retrospektív vizsgálatában a májmerevség nagy pontossággal különböztette meg a NASH-ban szenvedő betegeket az egyszerű steatosisban szenvedőktől (

, érzékenysége 94%, a specificitás 73% 2,74 kPa küszöbérték alkalmazásával). A NAFLD gyulladásban (NASH) szenvedő, de fibrózis nélküli betegeknél nagyobb a májmerevség, mint az egyszerű steatosisban szenvedőknél, és alacsonyabb az átlagos merevségük, mint a fibrózisban szenvedőknél [28]. Ezen biztató eredmények ellenére továbbra is aggályosak az MRE technikák. Ide tartoznak a megnövekedett beolvasási idő, a berendezés költségei, az elemzési szakértelem, a szkennerbe illeszkedő testméret-korlátozások és a szabványos mérési küszöbök.

4. A NAFLD kezelése és kezelése

A NAFLD kezelésének célja a steatosis javítása és a fibrózis megelőzése. Jelenleg nincs standard kezelés; a kockázati tényezők, például az elhízás és az IR kezelése azonban továbbra is a NAFLD kezelésének középpontjában áll.

4.1. Életmódbeli beavatkozások

A NAFLD kezelésének elsődleges megközelítése a mögöttes kockázati tényezők kiküszöbölését foglalja magában. Kimutatták, hogy a közösségi alapú életmód-módosító programok hatékonyan csökkentik és normalizálják a májzsírt a NAFLD-betegeknél [35]. Az 5–10% -os súlyvesztés fenntartása jelentősen javítja a szövettani súlyosságot, de a gyakran előforduló későbbi súlygyarapodás a NASH megismétlődéséhez vezet [36, 37]. Még a mérsékelt testmozgás, például a futópadon való gyaloglás is javítja az apoptózis és az inzulinérzékenység markereit a NAFLD-ben [38]. Az étrendi összetétel szintén nagy jelentőséggel bír. A transz-zsírok energiafogyasztásának 2% -os növekedése 0,77 cm-es derékgyarapodást eredményezett 9 év alatt, és a káros transz-zsírok csökkentése javította a hisztológiai jellemzőket egy egérmodellben a tartós elhízás ellenére [39, 40].

4.2. Bariatrikus sebészet

Az életmódbeli beavatkozásokat, különösen a fogyást, a betegek számára gyakran nagyon nehéz elérni és fenntartani. A bariatrikus műtét súlycsökkenést vált ki azzal, hogy csökkenti a beteg gyomrának méretét a gyomor egy részének eltávolításával, gyomorszalaggal vagy gyomor bypass segítségével, és olyan betegeknél mérlegelik, akiknek a BMI-értéke meghaladja a 40 kg/m 2 -et vagy 35 kg/m 2 BMI, akiknek elhízással kapcsolatos társbetegségeik vannak [41]. Kis prospektív vizsgálatok azt találták, hogy a bariatrikus műtét javította az inzulinrezisztenciát és a májfunkciós teszteket, és szövettani javulást mutatott a máj steatosisában és a fibrózisban [42, 43]. Egy nemrégiben végzett Cochrane-áttekintés azonban arra a következtetésre jutott, hogy nincs elegendő adat a jól megtervezett randomizált kontrollvizsgálatok hiánya miatt annak megállapítására, hogy a bariatrikus műtét hatékony kezelés-e a NAFLD számára [44]. Ezen a ponton a bariatrikus műtét hasznossága a NAFLD kezelésére, különösen a gyulladás és a fibrózis kezelésében, nem egyértelmű, és a betegeket gondosan kell kiválasztani az eljárás elvégzéséhez.

4.3. Orvosi kezelés

A NAFLD patogenezisének mechanizmusainak egyre növekvő megértése ellenére kevés hatékony terápia áll rendelkezésre. A jelenlegi kezelések elsősorban a metabolikus tényezők javítására irányulnak, amelyek hozzájárulnak a betegség patogeneziséhez, például az IR csökkentése, a diabéteszes kontroll javítása és a fogyás. A NAFLD speciális kezeléseinek sürgős szükségessége a kutatás kritikus területévé tette ezt, különös tekintettel a NASH fejlettebb szakaszait megfordító vagy megelőző kezelések fejlesztésére.

4.3.1. A jelenlegi terápiák

Az IR-nek a NAFLD patogenezisében betöltött kulcsszerepe miatt az inzulin-szenzibilizáló szerek fontos szerepet játszottak a kezelésében, különös figyelmet fordítva a metforminnak és a tiazolidindionoknak (TZD). A metformint a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében alkalmazzák, mivel csökkenti a vércukorszintet és javítja az inzulinérzékenységet azáltal, hogy csökkenti a máj glükoneogenezisét, csökkenti a bél glükóz felszívódását és fokozza a zsírsav oxidációját [45, 46]. Klinikai vizsgálatok során megvizsgálták a metformin alkalmazását a NAFLD kezelésében, különös tekintettel a máj szövettanára és az aminotranszferázokra. Egy kísérleti tanulmány a metformin hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára NAFLD-ben szenvedő betegeknél, Nair et al. csak átmeneti javulást mutatott a májvizsgálatokban az inzulinérzékenység fenntartható csökkenése nélkül [47]. További vizsgálatok szintén nem bizonyították a metformin alkalmazásának előnyeit a máj szövettanának javítására [48, 49]. A TZD peroxiszomális proliferátor által aktivált receptor-

(PPAR-) agonisták, amelyeket elsősorban a 2-es típusú cukorbetegségben használnak az inzulinérzékenység javításában, a máj zsírsav-oxidációjának elősegítésében és a máj lipogenezisének csökkentésében [50, 51]. Kimutatták, hogy a TZD alkalmazása a NAFLD betegeknél, különösen a pioglitazon és a rosiglitazon, csökkenti a májzsírt és csökkenti a sejtkárosodást. Sajnos ezekről a gyógyszerekről kimutatták, hogy súlygyarapodást is okoznak, ami már elhízott páciensnél is problémás [52]. Belfort és mtsai. az életmódmódosítás és a napi 45 mg pioglitazon hatásait tanulmányozta 55 NASH-betegen, csökkent glükóztoleranciában vagy 2-es típusú cukorbetegségben [53]. Az eredmények azt mutatták, hogy az étrend és a pioglitazon javította a glikémiás kontrollt és a glükóz toleranciát, javította a májenzimeket és növelte a máj érzékenységét. Ezzel szemben egy másik tanulmány megállapította, hogy a TZD-kezelés abbahagyása a NASH megismétlődését eredményezte, jelezve, hogy a sikeres kezeléshez hosszú távú alkalmazás szükséges [54]. Összességében a pioglitazon hatékony lehet a NASH kezelésében; azonban alapos mérlegelésre van szükség lehetséges mellékhatásai miatt [55, 56].

Az E-vitamin a fő antioxidáns, amely a NASH kezelésében jelent meg abban a reményben, hogy segíthet javítani a máj oxidatív stresszét. Számos tanulmány készült az E-vitamin nagy dózisainak NASH-betegek beadásának előnyeinek további elemzésére. Az egyik nagyobb vizsgálatban nagy dózisú E-vitamint (800 NE/nap) adtak be cukorbetegeknél, és megállapították, hogy csökken a hepatocelluláris gyulladás, a máj steatosis, és javultak a májfunkciós tesztek. Arra a következtetésre jutottak, hogy az E-vitamin hatékony kezelés a cukorbetegség nélküli NASH-betegek számára [56]. Sajnos egy több mint 100 000 ember metaanalízise, amely 400 NE/d E-vitamint szedett, megállapította, hogy az összes okból bekövetkező halálozás növekszik, és egy kiegészítő tanulmány szerint a kiegészítése jelentősen növeli a prosztatarák kialakulásának kockázatát [57, 58] . Összességében óvatosságra van szükség az E-vitamin felírásakor, különösen a férfiak és a cukorbeteg NASH-betegek esetében.

4.3.2. Feltörekvő terápiák

A gyulladás gátlói. A NASH súlyossága és a progresszió kockázata korrelál a hepatocita sérülés szintjével, amely gyakran magában foglalja az apoptózist és a vele járó gyulladást. Az apoptózis magában foglalja a sejthalál jelátviteli útjait, amelyek kaszpázok, sejtproteázok aktiválódásához vezetnek, amelyek lebontják a sejtek túléléséhez szükséges szerkezeti fehérjéket [59]. A kaszpázok gátlását terápiás megközelítésként javasolták gyulladással összefüggő betegség esetén [60]. Kettős-vak, randomizált, II. Fázisú vizsgálatban 124 NASH-ban szenvedő beteg, a GS-9450, az 1., 8. és 9. kaszpáz gátlója csökkentette a szérum ALAT- és a citokeratin-18-fragmenseket a kezelés 4 hetében [61]. A vegyületet azonban később biztonsági okokból visszavonták. Ennek ellenére az aktív NASH apoptózisával járó gyulladásos válasz csökkentése továbbra is vonzó cél a fibrózis csökkentése és a betegség előrehaladásának megakadályozása érdekében.

Glükagonszerű peptid-1 (Glp-1). A Glp-1 egy inkretin, amely a tápanyagok felvételére válaszul szabadul fel az enterocitákból. A Glp-1 szabályozza az étkezés utáni inzulin felszabadulást, gátolja a glikolitikus glukagont és elnyomja az étvágyat [62]. Míg közvetett és közvetlen Glp-1 agonistákat vezettek be a cukorbetegség kezelésében, potenciáljuk a NASH-ban kevésbé egyértelmű. A közvetlen hatású Glp-1 agonisták, az exenatid és a liraglutid, némi terápiás hatékonyságot mutattak a NASH-ban. A liraglutid korrigálta a zsírsavak béta-oxidációjának károsodását rágcsáló modellben, magas étkezési transzzsírokkal és fruktózzal dúsított ivóvízzel [63]. Nagy zsírtartalmú, vad típusú C57Bl6 és ob/ob egerek alkalmazásával végzett modellben egy exenatid-analóg mérsékelte a súlygyarapodást és enyhítette az ALT és a máj trigliceridjeinek emelkedését [64]. Az exenatid a telített és telítetlen zsírsavak kezelésére adott válaszként csökkenti az ER stresszhez kapcsolódó hepatocita sejtek pusztulását és a fokozott védő makroautofágia hatását is [65]. Így az inkretin jelátvitel fokozása mérsékelt vagy jelentős javulást mutatott in vitro és a NASH állatmodelljeiben. Mivel ezek a gyógyszerek biztonságosságot mutattak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, a NAFLD-vel rendelkező szabadalmakkal végzett klinikai vizsgálatok indokoltak.

Farnesoid X receptor (FXR) agonisták. Az epesavakról (BA), amelyeket klasszikusan a lipid felszívódásban és a koleszterin homeosztázisban szerepet játszó detergensszerű vegyületekként ismernek el, újabban kimutatták, hogy az FXR célzásával számos metabolikus utat modulálnak, amelyek a glükóz-, lipid- és energiaháztartást szabályozzák [58–66]. Ezenkívül az FXR-k gyulladáscsökkentő és antifibrotikus tulajdonságokat közvetítenek, így ígéretes célpontokká válnak számos anyagcsere- és májbetegség kezelésében [67, 68]. Az FXR, amely a nukleáris receptor szupercsalád tagja, főleg a májban, a belekben, a vesében és kisebb mértékben a zsírszövetben expresszálódik. A BA-k szintézisének és transzportjának, a lipid-anyagcserének és a glükóz homeosztázisnak a szabályozásában részt vevő célgének sokféleségét szabályozza [69]. Különösen az FXR szabályozza a glükóz metabolizmusát a máj glükoneogenezisének és glikogenolízisének szabályozásával, valamint a perifériás inzulinérzékenység szabályozásával a harántcsíkolt izomban és a zsírszövetben. Jelenleg az obeticholsavat (OCA), egy félszintetikus epesavszármazékot vizsgálják biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő betegeknél [70, 71]. Az előzetes adatok alapján úgy tűnik, hogy az OCA nagyon ígéretes lehetséges kezelés a NASH számára.

Probiotikumok. Mint a jelen áttekintésben korábban tárgyaltuk, úgy gondolták, hogy a gyulladásos bélmikrobiom hatása hozzájárul a NAFLD és a NASH kialakulásához. Egy biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő, 20 betegnél folytatott nyílt kísérleti vizsgálatban egy laktobacillusokat és bifidobaktériumokat tartalmazó probiotikum kiegészítése 6 hónapos időszak alatt javította a máj steatosisát, amelyet az MRI és a szérum transzaminázok határoztak meg [72]. Az inzulinrezisztenciában szenvedő betegek egészséges mikrobiota ürüléktranszplantációjára vonatkozó, randomizált, kontrollált, humán vizsgálatokkal együtt ezek a közelmúltbeli jelentések alátámasztják a mikrobiota szerepét az inzulinrezisztencia és a NASH patogenezisében, részben a baktériumok gyulladásos kiváltó tényezőinek és a tápanyagok módosulásának csökkentésével. Utal a prebiotikumok szerepére is, amelyek bizonyos baktériumfajok növekedését elősegítő tápanyagok, amelyek támogató szerepet játszhatnak az elhízás és a NASH kezelésében [74]. A korai vizsgálatokban elért kedvező eredmények ellenére nagyobb hosszanti klinikai vizsgálatokra van szükség az optimális dózis, időtartam és probiotikus összetétel meghatározásához.

5. Következtetés

A NAFLD globális kihívás az egészségügyi rendszerünk számára, és a világ népességének nagy részét veszélyezteti a NASH, a cirrhosis és a májrák kialakulásával. Annak ellenére, hogy jobban megértettük epidemiológiáját és patogenezisét, az új információk megjelenésekor a kezelés irányelvei változnak. A gyulladás és a fibrózis értékelésére szolgáló noninvazív intézkedések kidolgozása a gyakorlatban egyre gyakrabban alkalmazható, de sok esetben nem pótolta teljesen a májbiopszia szükségességét. A NAFLD-hez kapcsolódó kockázati tényezők, például az IR kezelése, az elhízás és a lipidszint továbbra is az NAFLD javításának elsődleges módja; azonban a bariatrikus műtét, az inzulinérzékenyítő szerek és az antioxidánsok is szóba jöhetnek. Jelenleg olyan farmakológiai beavatkozásokat fejlesztenek ki, amelyek célja az inzulinérzékenység javítása mellékhatások, például perifériás súlygyarapodás, és a májsejtes sérülések csökkentése révén a lipotoxicitás csökkentése nélkül.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy a cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.