Glükózamin és kondroitin osteoarthritis kezelésére

Levelezés: Haris S Vasiliadis, MD, PhD, Ortopédiai Sonnenhof, Buchserstrasse 30, 3006 Bern, Svájc. moc.liamg@dmsidailisav

Absztrakt

Mag típusa: Ebben az áttekintésben bemutatjuk és kritikusan értékeljük a glükózamin (GL) és a kondroitin (CH) térd- vagy csípőízületi osteoarthritis kezelésére történő beadásával kapcsolatos jelenlegi információkat. Kimutatták a GL és a CH klinikai és radiológiai hatását. Azonban csak néhány kiváló minőségű kísérlet létezik. A hatásméretek kicsiek és valószínűleg klinikailag nem relevánsak. Ezen eredmények érvényességét korlátozza a vizsgálatokban bevezetett torzítás magas kockázata. Úgy tűnik, hogy a GL és a CH is biztonságos, és nincsenek súlyos mellékhatásai, de jelenleg nincs meggyőző információ az osteoarthritis kezelésének hatékonyságáról.

BEVEZETÉS

A térd- és csípőízületek primer vagy idiopátiás osteoarthritisének (OA) prevalenciája az elmúlt évtizedekben jelentősen megnőtt az általános populációban. A népesség elöregedése és a várható élettartam növekedése hozzájárulnak; ugyanakkor a fiatalabb korosztályokban is magas az OA előfordulása [1,2]. A 35 és 54 év közötti népesség körülbelül 5% -ának van radiográfiai jele a térd osteoarthritisében, amely 45 és 65 év közötti életkorban eléri a 30% -ot [3]. A poszttraumás OA kivételével a fiatalabb betegek oka lehet a magas versenyversenyekben való széles körű részvétel és a szabadidős sportolók növekedése még a nem rendszeresen és nem megfelelően képzett népességben is. Ez az ízületeiket zavaró ismétlődő erőknek teszi ki, amelyek progresszív porckárosodáshoz, majd másodlagos vagy posztraumás OA-hoz vezethetnek.

A gócporc elváltozásai általában az első szakaszban jelentkeznek, gyakran tünetmentesek maradnak. A kezeletlen vagy nem kezelt elváltozások OA-hoz vezethetnek. Az OA kezelése idősebb betegeknél jól tisztázott és elfogadott, hogy ízületi rekonstrukciót végezzünk artroplasztikával (csípő vagy térd). Az artroplasztika azonban mentési eljárásnak tekinthető, amely megköveteli a mindennapi élet módosítását a műtét után, nem pedig a kontakt sportokban vagy a nagy hatású sportokban való részvételt, és egy bizonyos idő után revíziós műtétnek vetik alá. Ezért ez a kezelési lehetőség nem vonatkozik az aktívabb és/vagy fiatalabb betegekre, még azokra sem, akik súlyos OA-ban szenvednek.

Ezért egyre nagyobb az igény az OA kezelésére kevésbé invazív beavatkozásokkal, elsősorban a fiatalabb korosztályok számára a gyógyszerészeti szerek a legkedveltebbek. Fájdalomcsillapítókat és nem szteroid gyulladáscsökkentőket jelenleg széles körben alkalmaznak [4-6]. Ezek azonban gyakran súlyos nemkívánatos eseményeket okoznak, beleértve a gyomor-bélrendszert vagy a szív- és érrendszert. Tekintettel arra is, hogy inkább tüneti kezelésként működnek, és nem nyújtanak gyógyszert az OA kezelésére, általában hosszú távú alkalmazásra van szükség, növelve az ilyen események kockázatát [4,5].

Az ideális kezelés nemcsak a tüneteket csökkenti, hanem az OA természetes kórtörténetét is módosítja, lassítva vagy akár megváltoztatva a gyulladást és az ízületi porcot és az ízületi szöveteket romboló hatást. Az ilyen anyagokat, amelyek megvédik az ízületi porcokat az OA folyamán, „kondroprotektív szereknek” vagy „kondroprotektoroknak” nevezik. Amikor úgy tűnik, hogy ezek a szerek megváltoztatják a betegség lefolyását (például az OA-hoz hozzájáruló biokémiai kaszkádok módosításával), akkor ezeket „betegségmódosító OA-gyógyszereknek” (DMOAD) nevezik. Az ilyen szerek célja az ízületi porc védelme, a subchondralis csont és az ízületi membrán együtt, amelyek az ízület fő struktúrái [7-9].

A glükózamin (GL) és a kondroitin (CH) olyan étrend-kiegészítők, amelyek széles körben elterjedtek. Két olyan kategóriába sorolhatók, amelyek potenciálisan vagy elméletileg kondroprotektorokként és/vagy DMOAD-ként működnek. Bár számos olyan tanulmány jelent meg, amely jelentős kezelési hatást mutat, figyelemre méltó biztonsággal együtt, még mindig viták vannak a placebóhoz vagy más kezelésekhez viszonyított relatív hatékonyságukról, költséghatékonyságukról és a terápiás költségek biztosítási fedezetének szükségességéről. ]. Módszertani és elfogultsági aggályok miatt ezek a tanulmányok nem tudták meggyőzni a legtöbb nagy nemzeti biztosítási bizottságot (például az FDA vagy a NICE) vagy a legnagyobb tudományos társaságokat (például az EULAR, az ACG EULAR vagy az OARSI), hogy a GL és a CH alkalmazzák első vonalbeli kezelési lehetőségként iránymutatásaikban [13-19]. Ennek ellenére a GL-kiegészítők globális értékesítése 2008-ban megközelítette a 2 milliárd dollárt 2008-ban az Egyesült Államokban, miután 2003-hoz képest körülbelül 60% -kal nőtt, és az előrejelzett folytatódó növekedés 2013-ban eléri a 2,3 milliárd dollárt [20].

Jelen áttekintés célja a GL és a CH térd- vagy csípő OA kezelésére történő beadásával kapcsolatos jelenlegi tényeken alapuló információk bemutatása és kritikus értékelése. Célunk, hogy megvizsgáljuk a klinikai hatékonyságot és biztonságosságot ezen kiegészítők használata után. Kezdetben bemutatjuk ezen szerek elméleti hatásmechanizmusát, amelyen keresztül befolyásolhatják az OA előrehaladását. Ezután bemutatjuk a klinikai bizonyítékokat, főként a randomizált kontroll vizsgálatok (RCT) szisztematikus áttekintéséből (SR) származó I. szintű információk alapján. Végül megvitatjuk az információkat és a valószínű tényezőket, amelyek hozzájárulhatnak a GL és a CH osteoarthritis kezelésében történő alkalmazásának hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatos biztonságos következtetéshez.

HÁTTÉR

Az ízületi porc molekuláris szerkezete és a primer OA mechanizmusa

Az ízületi porcok túlsúlyban vannak az extracelluláris mátrixban (kollagénből és proteoglikánokból állnak), amelyben a sejtek (kondrociták) ritkán oszlanak meg. A kollagénszálak (főleg II. Típusú kollagén) alkotják az ízületi porc kereteit [21]. A proteoglikán aggregátum a proteoglikán monomerek aggregációja, amelyek a fonalas hialuronán gerinchez kapcsolódnak, és kitöltik a kollagén hálózat terét [22]. A proteoglikán molekulák (más néven aggrekánok) számos hosszú láncú glikozaminoglikánból (GAG) állnak, amelyek egy magfehérjéhez kapcsolódnak. Az ilyen GAG-k (CH-szulfát és keratán-szulfát) lineáris polimerek, amelyek cukormaradványokból állnak [23]. Ezek ismétlődő egységekből álló N-acetil-galaktóz-amint és glükuronsavat (CH-szulfátban) és N-acetil-glükóz-amint és galaktózt tartalmaznak (keratán-szulfátban). A GAG-k negatív töltésűek, ezért nagy mennyiségű vízmolekulát vonzanak. A porc nettó tömegének több mint 70% -a vízből áll. A szinoviális sejtekből előállított ízületi folyadék kenje az ízületi felületeket, emellett oxigénnel és táplálékkal látja el a porcokat.

Az OA-ban a gyulladt szinoviális sejtek és a beteg kondrociták által termelt mátrix metalloproteinázok (MMP) és aggrekanázok a kollagén és a proteoglikán molekulák fokozatos lebomlását eredményezik. A lebontás eredményeként felszabaduló lítikus enzimek szintén fokozzák az ízületi gyulladást és a kondrociták apoptózisát indukálják. A gyulladás a porc progresszív lebomlásához vezet. A fent leírt hálózat fokozatosan tönkremegy. Az extracelluláris mátrixból az agronek elvesztése a porcszövet biomechanikai tulajdonságainak megváltozásához vezet. Ez növeli a mechanikai kopást, és az ízületi porc, és végül az OA gyorsabb károsodását eredményezné. Az OA ezen mechanizmusát kiválthatja traumás elváltozások és a porc fokális elváltozásainak lebomlása, a kondrocita apoptózis és a fent leírt események kaszkádjába belépő lítikus enzimek következetes felszabadulása.

A szinoviociták és a kondrociták által a porc lebontásának ezen gyulladásos ciklusos reakciója során felszabaduló prosztaglandinokról ismert, hogy fokozzák a fájdalmat és a gyulladást.

A fenti javasolt mechanizmus elsősorban az elsődleges osteoarthritisben nyilvánul meg, amelyet egy általánosított sejtműködési zavar jellemez, amely az ízületi ízületi felület leginkább terhelt területein fokális lebomlással kezdődik. Az osteoarthritis másodlagos eseteiben más tényezők is hozzájárulnak az ízület károsodásához. Például poszttraumás OA-ban egy traumás fokális porcelváltozás kiválthatja a lebontás ezt a lépcsőfokát. Ebben az esetben a lézió területén bekövetkező mechanikai lebontás és a sérült porc enzimatikus lebomlása együttesen végül OA-hoz vezet.

In vitro és állatkísérletek

GL: A GL vízoldható amino-monoszacharid és az emberi testben az egyik leggyakoribb monoszacharid. Nagy mennyiségben van jelen az ízületi porcban, a GAG normál alkotóeleme a porcmátrixban és az ízületi folyadékban is. A keratán-szulfát alkotóeleme. Két formája van: glükózamin-szulfát (GS) és glükózamin-hidroklorid (GH).

A GL exogén beadásának működési módja az OA-ban még nincs teljesen meghatározva. Úgy gondolják, hogy a GL fontos szerepet játszhat a porc anabolikus folyamatainak szabályozásában, valamint az ízületi folyadék szintézisében. Emellett gátolhatja az OA degeneratív és katabolikus folyamatát, gyulladáscsökkentő, sőt antioxidáns tulajdonságokkal.

Beszámoltak arról, hogy a GL befolyásolhatja a gyulladást, a porc lebomlását és az immunválaszokat szabályozó citokin által közvetített útvonalakat [24,25]. Úgy tűnik, hogy immunmoduláló aktivitása gátolja a katabolikus enzimek, például a foszfolipáz A2, az MMP vagy az agrekanáz expresszióját és/vagy aktivitását [24-27]. A GL csökkenti vagy szabályozza az interleukin-1 (IL-1) szintjét a szinoviális folyadékban, és gátolja a katabolikus enzimek működését az ízületben [28-30]. Ez csökkenti a gyulladást és a porc degradációját, amely megváltoztathatja az OA progresszióját. Antikatabolikus hatásától eltekintve felvetették, hogy a GL-szulfátnak anabolikus hatása van, mivel stimulálja a tenyésztett emberi kondrocitákat a proteoglikánok szintetizálására, és arról számoltak be, hogy az új CH-szulfát-szintézis szubsztrátja [24,31]. Azt is megállapították, hogy in vitro gátolja az OA porc gén expresszióját [31]. Végül a GL úgy járhat el, hogy a szinoviális membránon keresztül előidézi a hialuronsav termelését [31]. A porcanyagcserére gyakorolt közvetett hatása mellett, amely a GAG-k elődje, az is lehetséges, hogy a GL-vel történő kiegészítés elősegítheti a GAG-szintézist vagy csökkentheti annak lebomlását.

Állatkísérletek is alátámasztották a GL anabolikus és/vagy antikatabolikus hatását a porcra. A GL analóg patkányokban mind ízületi, mind gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatott [32]. Egy másik tanulmány a porcra gyakorolt pozitív hatásról számol be, fokozva az új proteoglikán szintézis sebességét [33], és mások megerősítették a GL hatékonyságát a porc lebomlásának késleltetésében, valamint az OA progressziójában és súlyosságában [34]. A GL-szulfát hosszú távú orális beadása szintén csökkentette a porc pusztulását és az MMP-3 mRNS upregulációját egy spontán osteoarthritis modellben Harley-tengerimalacokban [30,35]. Azonban számos in vitro és in vivo vizsgálat során alkalmazott készítmény nem egy GL-szulfát-észter volt, hanem egy olyan készítmény, amelyben a GL és a szulfát két egyedi molekulaként kristályos formában fordul elő [36].

CH: A CH-szulfát egy szulfatált GAG, amely az izületi porc extracelluláris mátrixának is fő alkotóeleme. Fehérjékhez kötődve található meg a porc agresszánjának részeként. Nagy szerepet játszik jelentős ozmotikus nyomás létrehozásában, amely kiterjeszti a mátrixot és feszültség alá helyezi a kollagén hálózatot [37]. A porcot ellenállással és rugalmassággal látja el, lehetővé téve a húzófeszültségek ellenállását különböző terhelési körülmények között [38].

A GS-hez hasonlóan a kondroitin-szulfát (CS) exogén beadását három fő mechanizmus segítségével javasolják az OA ellen. anabolikus hatás a porc extracelluláris mátrixának termelésének stimulálásával, a gyulladásos mediátorok elnyomásával és a porc degenerációjának gátlásával [21]. Tanulmányok kimutatták, hogy a CS ellensúlyozza az IL-1b (az izületi gyulladást és a porc degenerációját kiváltó tényező) hatását, így kondroprotektív szerepet játszik [39,40]. Emellett a subchondralis csontra gyakorolt hatást javasolták a subchondralis csont resorptív aktivitásának csökkentésével [41,42].

A porc proteoglikán tartalma szintén szignifikánsan magasabb volt azoknál az állatoknál, akik orális vagy intramuszkuláris CS beadásával kezelték, mint a kontroll állatoknál [43]. Kimutatták, hogy a CS szignifikánsan csökkenti a kollagenolitikus aktivitást [44]. Más tanulmányok azt sugallják, hogy a CS előnyei a degeneratív osteoarthritic chondrocytáknál nagyobbak, mint a normál chondrocytáknál [39,45].

Biológiai hozzáférhetőség

A fentiek szerint mind a GL, mind a CH az ízületi porc extracelluláris mátrixának alkotóelemei. Kísérleti tanulmányok további hatást javasoltak az OA-hoz hozzájáruló gyulladásos utakon. Ezt feltéve, külső beadásukat széles körben az OA kezelési lehetőségeként fontolgatták.

A GL-t és a CH-t közel 40 éve használják gyógyászati célokra [46]. Emberekben történő orális alkalmazás utáni biohasznosulásuk azonban még vita tárgyát képezi. Kulcsfontosságú kérdés lenne ezen szerek felszívódása a gasztrointesztinális rendszerből való átjutásuk révén.

Emlősökben anyagcseréjük és lebontásuk fő helye a máj, de a pontos mechanizmus nem tisztázott [21]. A közzétett információk meglehetősen ellentmondásosak. A korai farmakodinamikai vizsgálatok csak közvetett módon következtettek az abszorpcióra. A laboratóriumi munka azt sugallta, hogy a GL lényegesen lebomlik a gyomor-bél traktusban [47]. Más vizsgálatok azt mutatják, hogy nagy molekulatömege ellenére az elfogyasztott CH részben felszívódik a belekben, és egy része eljuthat az ízületekig [10,48]. Egy kutyákon végzett farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy a GL (hidroklorid) egyszeri vagy többszöri adagokból történő felszívódása körülbelül 10% -12% biohasznosulással történt [49]. Emberekben a szérum GL-szintje 1,5 g GL-szulfát orális adagját követően nem tűnik meghaladja a 12 mmol/l-t. Állatkísérletek azt is kimutatták, hogy a GL-hidroklorid orális beadása után a szinoviális GL-koncentrációk magasabbak az ízületi gyulladásban szenvedő ízületekben, mint az egészséges ízületekben elért szintek [50].

Ami a CS-t illeti, különböző biológiai hozzáférhetőségről és farmakokinetikai változókról számoltak be, általában a tanulmány módszertanától vagy a CS jellemzőitől függően [51]. Korábbi tanulmányokban 10% -20% biohasznosulást jelentettek [52-54]. Embereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a plazma szintje jelentősen megnőtt (több mint 200% -kal az adagolás előtti szinthez képest) egy 24 órás periódus alatt [48]. A jelzett CS használata magas CS-szintet mutatott, amelyet orális beadás után figyeltek meg az emberi ízületi folyadékban és az ízületi porcban [53]. A fenti vizsgálatok korlátozása az, hogy mind a GL, mind a CS biológiai eredetű gyógyszer. Így biológiai folyadékokban történő mérésük nem különbözteti meg a gyógyszert az endogén molekuláktól.

KLINIKAI BIZONYÍTVÁNY

Laboratóriumi és állatkísérletek alapján felmerült, hogy a GL és a CH hatékony lehet a porc megőrzésében az OA korai szakaszában, és ezáltal lassíthatja annak progresszióját. Ez megkönnyítené a tüneteket, beleértve a fájdalmat és a merevséget. Ez az állítás klinikai vizsgálatokon is alapult, amelyek klinikai előnyökről számoltak be orális beadás után. A legújabb SR-ek azonban kétségbe vonják ezt.

Elég korán, 2000-ben, az RCT-k nagy száma értékelte a GL (GS vagy GH) és a CH hatékonyságát és biztonságosságát [55]. 15 RCT-t értékelve a szerzők mérsékelt hatásméretet találtak a GL esetében (0,44, 95% CI: 0,24-0,64) és nagy hatásokat a CH esetében (0,96, 95% CI: 0,63-1,3). Széles körben megvizsgálták az ezen tanulmányok által nyújtott információk minőségét is. A torzítás magas kockázatáról számoltak be, a mellékelt vizsgálatok között rossz módszertan és rossz beszámolás volt. Két kísérlet kivételével volt valamilyen szintű gyártói szponzorálás, míg egyik tanulmány sem számolt be kormányzati vagy nonprofit szervezet független finanszírozásáról. Azt is megállapították, hogy az egyesített hatásméretek lényegesen magasabbak voltak az alacsonyabb minőségű vagy kisebb vizsgálatokhoz képest, amelyek úgy tűnik, hogy mind a GL, mind a CH hatékonyságát eltúlozzák. A tölcsértáblákon is nagy volt a publikációs torzítás kockázata, ami arra utal, hogy nagy a valószínűsége annak, hogy nem jelentenek be kicsi kísérleteket, vagy azokat, akiknek kicsi vagy semmilyen kezelési hatása van.

Richy és munkatársai [56] szintén 15 RCT-t értékeltek, megállapítva, hogy a klinikai és radiológiai megállapításokban a GL és a CH fölényben vannak. Bár a szerzők értékelték a mellékelt vizsgálatok minőségét, további elemzést nem végeztek a hatásméretekkel való összefüggés kimutatására.

Reichenbach és mtsai [10] 22 RCT-t vagy kvázi-RCT vizsgálatot értékeltek, amelyekben a CH-t placebóval hasonlították össze, vagy nem volt beavatkozás. A szerzők a bizonyítékok alacsony színvonaláról is beszámoltak, mivel csak néhány kísérletben volt megfelelő generációs allokációs szekvencia (1 tanulmány) vagy megfelelő rejtettség (2 tanulmány), vagy az elemzés kezelésének szándékát követték (3 tanulmány). A fájdalomkimeneteleket eredményező 20 vizsgálat meta-analízise összevont nagy hatásméretet javasolt, amely a CH-szulfátnak -0,75 (-0,99 - -0,50) kedvez, ami 1,6 cm-es különbségnek felel meg egy 10 cm-es VAS-on. A heterogenitás azonban nagy volt (I 2 = 92%), a tölcsértábla pedig aszimmetrikus volt, ami nagy publikációs elfogultságra utal. A legújabb vizsgálatok általában nagyobbak és jobb minőségűek voltak, és alacsonyabb fokú osteoarthritisben szenvedő betegeket vontak be, mint a korábbi vizsgálatok. A rétegzett elemzés azt találta, hogy amikor az elemzés módszertanilag megfelelő, megfelelő mintaméretű vizsgálatokra korlátozódott, alacsony heterogenitású nullhatás-méret volt. Öt vizsgálatból, amelyek értékelték az átlagos ízületi térszélesség különbségét, a szerzők 0,18 SD egység átlagos hatásméretet találtak a CH-nek kedvezve, amely hatás nagysága klinikailag nem volt egyértelműen szignifikáns. A szerzők végül elbátortalanították a CH alkalmazását. Ebben a kísérletben csak egy időpontot értékeltek próbánként, amelyet bíráltak.

Egy másik SR számos farmakoterápiás beavatkozás rövid távú hatékonyságát értékelte osteoarthritikus térdfájdalom esetén [59]. A különböző beavatkozásokat értékelő 63 RCT közül 7 értékelte a GS-t és 6 CS-t, napi minimális 1500 mg-os és 800 mg-os dózissal. A GS vagy CS fájdalomcsillapításának átlagos értékeinek 4, 6, 8 vagy 12 héten belül nem volt klinikai jelentőségük. Csak a CH-szulfát esetében a hatékonyság enyhe növekedése volt egyenértékű azzal, hogy a semmitől az észlelhető javulásig eltelt kategórikus változás 12 hétig.

Lee és munkatársai [60] által végzett SR-vizsgálat hat vizsgálatot tartalmazott, amelyek a CH (4 tanulmány) vagy a GL (2 tanulmány) hatását értékelték az ízületi tér szűkülésére. Jelentős kicsi vagy mérsékelt védőhatást találtak a minimális ízületi szűkületre, 3 éves GS-kezelés után (SMD 0,43, 95% CI: 0,24-0,63, P Jordan JM, Helmick CG, Renner JB, Luta G, Dragomir AD, Woodard J, Fang F, Schwartz TA, Abbate LM, Callahan LF és mtsai. A térd tüneteinek, valamint a radiográfiai és tüneti térdízület osteoarthritisének előfordulása afroamerikai és kaukázusi embereknél: Johnston County Osteoarthritis Project. J Rheumatol. 2007; 34: 172-180 [PubMed] [Google Tudós]