Gyermekkori urolithiasis orvosi kezelése

Uri S. Alon

Csont- és ásványi rendellenességek klinikája, gyermek-nefrológia, Gyermekkegyelmi kórház és klinikák, Missouri Egyetem, Kansas City, 2401 Gillham Road, Kansas City, MO 64108 USA

Absztrakt

Az elmúlt években a gyermekkori kőbetegségek előfordulása többszörösére nőtt, főleg a hypercalciuria és a hypocitraturia miatt. Az orvosi kezelés célja, hogy megvédje a beteget az új kövek kialakulásától és a meglévők tágulásától. A kőbetegség kezelésének nem farmakológiai eszközei a magas folyadékbevitel és gyakran a táplálkozási szokások módosítása. A farmakológiai kezelés a kő kémiai összetételén és a kialakulását okozó biokémiai rendellenességeken alapul; ezért a kő, a vizelet és a vér kémiai elemzése kiemelkedő fontosságú, és az első kő észlelésekor kell elvégezni. Ez az áttekintés a gyermek urolithiasisának orvosi kezelésének jelenlegi lehetőségeit tárgyalja.

Bevezetés

A legfrissebb tanulmányok szerint a vese- és húgycső-kövek előfordulási gyakorisága jelentősen megnőtt mind felnőttek, mind gyermekek esetében [1–3]. Mások azonban nem számoltak be az incidencia változásáról [4]. A legtöbb gyermek köve kalcium-oxalátból és kalcium-foszfátból vagy a kettő kombinációjából áll. E kövek két gyakoribb patofiziológiai mechanizmusa az idiopátiás hiperkalciuria és a hipocitraturia [3, 5]. Feltételezve, hogy az ilyen állapotokra hajlamos betegek genetikai állománya nem változott drámai módon, feltételezhető, hogy az incidencia növekedésének fő oka leginkább a környezeti tényezőknek köszönhető. Az utóbbiak valószínűleg magukban foglalják a táplálkozási szokások megváltozását, a regionális klímaváltozásokat (http://en.wikipedia.org/wiki/Global_warming) és a csökkent folyadékbevitelt.

Sajnos a kemolízis csak a specifikus kövek kis részénél hatékony, például a húgysav kövek alkáli terápiája és tiolokkal kombinálva (lásd alább) a cisztin köveknél, és a vizelet savanyítása a struvit köveknél. Ezenkívül a legtöbb esetben kemolízist alkalmaznak helyi öntözésre, bár alkalmanként szisztémás terápiaként is alkalmazható [6]. Ezért szinte minden esetben a meglévő kövek eltávolítása az urológus területén marad. Az urolithiasis orvosi kezelése a beteg megvédését célozza a meglévő kövek további növekedésétől és új kövek kialakulásától, ezáltal csökkentve a morbiditást és a műtéti beavatkozás szükségességét. Ennélfogva ilyen körülmények között az orvosi kezelés a gyakorlatban megelőzést jelent. E cél elérése érdekében fontos, hogy az ember a lehető legkorábban elvégezze a kőelemzést és a vizeletkémiai elemzést (1. táblázat). Lényegében ennek a kihívást jelentő kezelésnek két fő módja van, amelyek együttesen működnek: a nem farmakológiai és a farmakológiai (2. táblázat). Ez az áttekintés a gyermekkorban és serdülőkorban előforduló kőbetegségek gyógykezelésének e két aspektusával foglalkozik.

Asztal 1

Normál értékek 24 órás vizelet esetén

Kémiai komponensérték

Kalcium	3 mEq (3 mmol)/kg/24 óra
Magnézium	> 88 mg (44 mmol)/1,73 m2/24 óra
Citrát	> 180 mg (94 μmol/g (8,84 mmol) kreatinin)
Oxalát	2 24 óránként
Oxalát	2 24 óránként
Húgysav	2 24 óránként
Húgysav	D-penicillamin	30 mg/kg naponta 4 adagra osztva, éjszaka fele	Kapszulák: 125 mg, 250 mg	Cystinuria

Nem farmakológiai beavatkozás

Folyadékok

Sajnos úgy tűnik, hogy gyermekeknél a magas folyadékbevitelre vonatkozó ajánlás csak korlátozott sikerrel jár. Amint azt a közelmúltban bemutattuk, a magas folyadékfogyasztás ajánlása után a kalciumköves gyermekeknek továbbra is magas volt a vizelet fajsúlya, amelyet a vizelet térfogatának helyettesítőjeként használtak, amely nem különbözött az egészséges, életkorhoz illő, vezérlők [5]. Ez azt jelenti, hogy további erőfeszítéseket kell tenni a jobb oktatási eszközök és gyakorlatok megtalálása érdekében a magas folyadékfogyasztás szokásának megteremtése érdekében. Másrészt, minden alkalommal, amikor ilyen célt nem érnek el, más megelőző eszközöket kell alkalmazni.

Táplálás

A hiperkalciurikus kőkészítőknél a vizelet kalciumszintjének csökkentésének másik fontos szempontja az étrend kevésbé savasra változtatása, az állati fehérje bevitel csökkentése [19–21]. A fehérjék anyagcseréje nem illékony savak képződését eredményezi, amelyeket a csontból felszabaduló hidrogén-karbonát pufferol fel a csont reszorpcióján keresztül, ami túlzott mértékű osteopeniát és hypercalciuriát eredményez [20, 21]. Ezenkívül a savas környezet a vizelet-citrát csökkenését eredményezi [21]. Valóban, amint azt Jehle et al. [22], a felnőttek acidogén nyugati étrenden történő kezelése kálium-citráttal megnövelte a csonttömeget, csökkent a calciuria és a citraturia. A kálium-citrát természetes forrása a gyümölcs és a zöldség [13].

Míg korábban az étrend kalciumkorlátozását vagy cellulóz-foszfáttal történő kötést használták az abszorpciós hiperkalciuria csökkentésére, ezt a manővert már nem gyakorolják, mivel fokozott oxalát felszívódást eredményez a bélben, és képes befolyásolni a csont hátrányosan [19, 23]. Más tápanyagok, mint például a szacharóz, a fruktóz és a nagy dózisú C-vitamin, nagyobb mértékben társulhatnak a vesekő betegség kockázatához, ahol a fitát és a magnézium csökkentheti azt [24]. Mint más tápanyagok esetében, ésszerűnek tűnik feltételezni, hogy - különösen gyermekeknél - az RDA bevitelére kell törekedni; a táplálkozás ezen összetevői azonban még mindig további kutatásokat igényelnek [25].

Az étrendi oxalátkorlátozás kérdése a kalcium-oxalát kővel rendelkező betegeknél még mindig vitatható. Míg egyesek támogatják ezt a megközelítést [26], mások nem találtak összefüggést az oxalát (és a spenót) között, amelynél nagyobb a kőkockázat [27]. Talán egyértelműbb megkülönböztetést kell tenni a hypercalciuriában szenvedő betegek és az abszorpciós hyperoxaluria, mint a kalcium-oxalát kövek képződésének etiológiája között, potenciálisan nagyobb értéket képviselve az étrendi oxalát korlátozás szempontjából az utóbbi csoportban (vide infra). Másrészt a kalciumpótlás, étkezés közben, valójában csökkenti az oxalát felszívódását a bélből és annak mennyiségét a vizeletben. Ez összefüggésbe hozható a vizelet kalciumszintjének növekedésével [28].

Erősen ajánlott egy táplálkozási szakértő bevonása, hogy a család megismerje a fenti táplálkozási célok elérésének sajátosságait. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a táplálkozási szokások nem változhatnak egyik napról a másikra, és a fokozatos változás elviselhetőbb és sikeresebb lehet. A táplálkozás szerepét más betegségekben később tárgyaljuk.

Farmakológiai beavatkozás

Kalcium kövek

Hypercalciuria és hypocitraturia

Az idiopátiás hiperkalciuria következtében fellépő kalciumköves betegek kálium (K) -citráttal történő kezelésének kettős előnye a vizelet kalciumszintjének csökkentése és a vizelet citrátjának növelése. Ezenkívül javítja ezen betegek csontásványi állapotát [22, 29]. Természetesen a K-citrát a választott gyógyszer a hypocitraturia-ban szenvedő betegeknél. Fontos annak megakadályozása, hogy a vizelet pH-értéke túlságosan lúgos legyen, ezáltal elősegítve a kalcium-foszfát kövek képződését [30]. Mint mindig, a vizelet pH-jának értékelésekor pH-mérőt kell használni, nem pedig mérőpálcával.

A tiazidok idővel bevált készítmények a hiperkalciuria kezelésére. Érdekes, hogy a tiazidok csökkentik a vizelet-citrát kiválasztást, valószínűleg az indukált hypokalemia miatt [29]. Ezért előnyös lehet tiazidok és K-megtakarító diuretikumok, például amilorid kombinációjának alkalmazása. Ez utóbbi hatása a vizelet-citrátra még nem bizonyított; a tiazid/amilorid kombinációnak azonban további előnye lehet, hogy tovább csökkenti a vizelet kalcium kiválasztását, önmagában a tiazidokhoz képest [31]. Egy másik lehetőség a tiazidok hipokalciurikus hatásának fokozására, a hipokalémia elkerülésére és a vizelet-citrát növelésére a tiazidok és a K-citrát együttes alkalmazása [17].

Néhány kalcium-oxalát köves betegnél a 24 órás vizelet kémiai elemzésének eredményei normálisak, csakúgy, mint a vizeletrendszer anatómiája. Számos oka lehet annak, hogy ezeknél a betegeknél kövek alakulnak ki, többek között (a) a ritkábban előforduló inhibitorok, például magnézium (Mg), kőt gátló vizeletfehérjék vagy más, még ismeretlen inhibitorok rendellenességei; b) előfordulhat, hogy bár minden egyes vegyi anyag a referencia-tartományán belül van, a szorosabb vizsgálat azt mutathatja, hogy a kalcium és az oxalát a normál felső határán, míg a citrát a normál alsó határán van; így termékük támogatja a kőképződést; (c) nem szabad megfeledkezni arról, hogy a kőképződés inkább a vegyi anyagok koncentrációjától függ, mint azok mennyiségétől; ennélfogva az alacsony vizeletmennyiség növeli a CaOx aktivitási termékét, még akkor is, ha az egyes vegyi anyagok mennyisége a normális tartományba esik. Ezeknek a betegeknek a kezdeti kezelésének nem farmakológiai jellegűnek kell lennie, és olyan gyógyszereket, mint kálium-citrát és tiazidok, kell hozzáadni, ha a beteg továbbra is kövek képződik. Ez a helyzet szemlélteti a kőelemzés relatív nagyobb jelentőségét, mint a vizeletkémia.

A felnőtteknél, nem pedig a gyermekeknél, a foszfát tubuláris „szivárgásából” eredő kalciumkövek [32]. Ez utóbbi enyhe hipofoszfatémiához vezet, ami megnöveli az 1,25 (OH) 2-D-vitamin termelést, és ennek következtében fokozza a bélből a kalcium felszívódását. A diagnózist a foszfát alacsony tubuláris küszöbének jelenlétének megállapításával állapítják meg, és a kezelést foszfátkészítményekkel végzik.

Az utóbbi években egyre növekvő érdeklődés a csont-kő kapcsolat iránt megmutatta, hogy a hiperkalciurikus gyermekek körülbelül egyharmadának csökkent csont ásványi sűrűsége [33]. Nemrégiben Heller és mtsai. [34] kimutatta, hogy abszorpciós hiperkalciuriában szenvedő felnőtteknél a csont ásványianyag-sűrűsége alacsony volt, és a hisztomorfológia fokozott csontfelszívódást mutatott. Ezeknek a betegeknek az kezelése alendronáttal, orális biszfoszfonát-készítménnyel, csökkent vizelet-N-telopeptiddel, a csontreszorpció markerével és a calciuria-val. Nem kevésbé fontos, hogy a betegek negatív kalciummérlegről pozitívra tértek vissza. Egy nemrégiben készült előzetes jelentés az alendronát hasonló jótékony hatását mutatta a csont és a vizelet kalcium kiválasztására osteopeniában és kalciumkő betegségben szenvedő gyermekeknél [35]. További vizsgálatokra van szükség a biszfoszfonátok esetleges alkalmazásával kapcsolatban a túlzott csontfelszívódás miatti hypercalciuria esetén.

Hyperoxaluria

A primer oxaluria hagyományos kezelése magában foglalja a magas folyadékbevitelt, a tiazid diuretikumokat, a magnézium-oxidot, a citrátot és a pirofoszfátokat. Bár mindezek csökkentik a CaOx aktivitási termékét, egyik sem foglalkozik önmagában a hiperoxaluria kérdésével. Annak a ténynek köszönhetően, hogy ezeknél a betegeknél a legnagyobb oxalátterhelés a máj enzimatikus hibájának köszönhető, kevés oka van az étrendi oxalát extrém korlátozásának ajánlására. Lehetséges azonban, hogy a betegek és családtagjaik elkerüljék a magas oxaláttartalmú ételeket (www.ohf.org/treatment.html).

Egy ideje ismert, hogy az I. típusú betegségben szenvedő betegek 30-50% -a csökkenti vizelet-oxalátját a piridoxinnal (B6-vitamin) adott kezelés hatására. Csak az utóbbi években vált nyilvánvalóvá, hogy a beteg genotípusa diktálja az ilyen reakciót, csak azoknál látható, akiknél a leggyakoribb mutáns allél, a G630A található [36]. A piridoxin hatékony mind homozigóta, mind heterozigóta esetében ezekre az allélokra, bár a vitamin ilyen körülmények között kifejtett hatásának mechanizmusa még mindig nem ismert. A hiperoxaluria kezelésének újszerű megközelítése érhető el az Oxalobacter formigenes szájon át történő bélrendszeri kolonizációjával, amely nemcsak lebontja a bél oxalátját, hanem fokozza az endogén módon előállított oxalát vastagbél szekrécióját, ami a vér és a vizelet oxalátszintjének csökkenését eredményezi [36, 37]. Krónikus veseelégtelenségben és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél jelenleg az agresszív dialízis, majd a máj- és vesetranszplantáció a legjobb megközelítés.

Az abszorpciós hiperoxaluria lehet idiopátiás (nevezetesen egyelőre ismeretlen okok miatt) vagy másodlagos a gyomor-bélrendszer (GI) rendellenességei miatt, amelyek többnyire zsír felszívódási zavarokkal társulnak. Ennek az állapotnak a kezelése magában foglalja az alapvető GI-traktus rendellenességeinek korrekcióját, korlátozott étrendi oxalát-bevitelt és időnként fokozott kalcium-bevitelt. Az oxalát-korlátozással kapcsolatos konzultáció során a The Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation honlapján lehet segítséget nyújtani (www.ohf.org/docs/Oxalate2004.pdf). Kiegészítő kalciumot adnak a felszívatlan zsír által megkötött kalcium kompenzálására, ezért nem áll rendelkezésre az oxalát megkötésére.

Amint fentebb tárgyaltuk, az Oxalobacter formigének szájon át történő bevitele ugyanolyan hatású lehet, mint az elsődleges hiperoxaluria esetén. Az oxalátot in vitro lebontó tejsavbaktériumok lenyelése vegyes eredményeket hozott. Míg idiopátiás abszorpciós hiperkalciuriában szenvedő betegeknél hatástalannak találták [38], mások azt találták, hogy hatásos a vizelet oxalátjának csökkentésében olyan betegeknél, akiknél a krónikus zsír felszívódási zavar miatt másodlagos abszorpciós hiperoxaluria fordul elő [39].

Cystinuria

Néhány betegnél a fent említett beavatkozás elegendő lehet az új kövek kialakulásának megakadályozásához, de sok más esetben további, speciális terápiára van szükség [13]. A D-penicillamin és a tiopronin egyaránt szulfhidril-vegyületek, amelyek a cisztint két cisztein-diszulfid részre hasítják, amelyek 50-szer jobban oldódnak, mint a cisztin. Noha a D-penicillaminnal végzett kezelés hatékony, súlyos mellékhatásokat gyakran előfordul. Ha hosszú távú alkalmazásra van szükség, azt 25-50 mg/nap piridoxinnal (B6-vitamin) kell kiegészíteni a gyógyszer piridoxinellenes hatása miatt. Napjainkban az első tiopronin alkalmazása az a tendencia, hogy a mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabbnak tűnik. A kaptoprilt, amely szulfhidril-ágens, vegyes eredménnyel alkalmazzák cystinuriában. Az ajánlott adag felnőtteknél 75–150 mg naponta. Potenciális vérnyomáscsökkentő hatása miatt néhányan azt javasolják, hogy próbálják ki, miután minden más eszköz sikertelen volt.

Fertőzéssel összefüggő urolithiasis

Húgysav kövek

A húgysavkövek képződése vagy a vizelet nagy mennyiségű vizeletürítésének, vagy tartósan alacsony vizelet-pH-nak, vagy a kettő kombinációjának köszönhető. A kezelés első vonala a vizelet lúgosítása, optimális esetben kálium-citráttal. Abban az esetben, ha csökkenteni kell az urátkiválasztást, jelezni kell az étrendi purin korlátozását (www.dietaryfiberfood.com/purine-food.php), és ha szükséges, allopurinolt adhatunk hozzá. Ha a jó biokémiai kontroll és az optimális vizelet-pH ellenére a páciens továbbra is kövek keletkezik, a vizelet xantinszintjét ellenőrizni kell a lehetséges etiológia szempontjából, mivel a szint jelentősen emelkedhet, másodlagosan az allopurinollal végzett kezelés miatt [14]. Szem előtt kell tartani a húgysavból és a kalciumból készült kövek létezését. Ilyen esetekben a kálium-citrát lenne az első kezelési vonal, míg tiazidok és allopurinol alkalmazhatók, ha szükséges.

2,8-dihidroxi-adeninuria

Ezt az autoszomális recesszív rendellenességet az adenin-foszforibozil-transzferáz hiánya okozza, ami a 2,8-dihidroxi-adenin túlzott képződéséhez vezet. A kövek nagyon hasonlítanak a húgysav kövekhez, és azonosításukhoz kémiai kövek speciális elemzésére van szükség. Erős nyom erre a diagnózisra a húgysav normál szérum- és vizeletkoncentrációja (azonban ilyen állapotok előfordulhatnak krónikusan savas vizelet által okozott húgysav-lithiasisban is). Ezek a kövek alkalmasak az allopurinollal végzett megelőző kezelésre és az alacsony purintartalmú étrendre; a húgysavkövekkel ellentétben azonban oldhatóságuk lúgos vizelettel szemben csökken [13].

A kőbetegség egyéb etiológiája gyermekkorban

Néhány betegnél a kövek kialakulása másodlagos egy másik állapot vagy betegség jelenlétében, ami vizelet biokémiai rendellenességeket okoz, amelyek elősegítik a kövek fejlődését [41]. Például az immobilizáció, a hyperparathyreosis és a sarcoidosis gyakran okoz hypercalciuriát; disztális vese tubuláris acidózis (dRTA) hypercalciuria és hypocitraturia; és mieloproliferatív rendellenesség hyperuricosuria. Ezenkívül a kövek iatrogén módon is kialakulhatnak. A hurok diuretikumok, kortikoszteroidok és a felesleges D-vitamin hypercalciuriát okoznak; ketogén diéta hypocitraturia és hyperuricosuria; és parenterális táplálás koraszülötteknél hyperoxaluria. Más esetekben maga a gyógyszer vagy metabolitjai kicsapódnak és kövek képződnek, mint például az indinavir, a ceftriaxon, a felbamát és mások. A kőképződéssel összefüggő állapotok, betegségek és gyógyszerek teljes listája meghaladja a felülvizsgálat kereteit, és további részletek máshol találhatók [13, 41]. Mindezen etiológiák közös nevezője, hogy a mögöttes rendellenesség (azaz hiperparatireoidizmus, dRTA) azonosítása és sikeres kezelése vagy a jogsértő gyógyszer abbahagyása megvédi a beteget az új kövek kialakulásától.

Köszönetnyilvánítás

Támogatja az Eric McClure Kutatási Alap a gyermekkori csont- és ásványi betegségekben. Köszönöm Ms. Regina Johnson kiváló adminisztrációs segítségért.

Kérdések

(A válaszok a hivatkozási lista után jelennek meg)

A minimális vizeletáramlás (milliliter/kg/óra), amely megvéd a kalcium-oxalát túltelítettségétől

Az ajánlott maximális napi nátrium bevitel 9 és 18 év között (napi milligrammban)

Az ajánlott napi káliumfogyasztás 9 és 18 év között (napi milligrammban)

A cisztinuria kezelésében a cél a vizelet cisztin koncentrációjának (milligramm/liter) alá történő csökkentése