Gyors találat a depresszióhoz

A ketamin azonnali megkönnyebbülést kínál, különösen az öngyilkossági gondolatok kezelésében. De hogyan lehet olyan drogot bevetni, amelynek hatásmechanizmusa rejtély marad?

Devon Frye, közzétéve 2018. november 6-án - utoljára 2019. április 12-én

gyors

Amint a depresszió gyakorisága megugrott, az ellene terápiás arzenál figyelemre méltóan változatlan maradt. A Prozac és a kapcsolódó SSRI-k 30 éve léteznek; a kevésbé népszerű triciklik és a MAOI fél évszázada aktív szolgálatot teljesített.

Az állítólag minden kilenc amerikai antidepresszánst szed, a legtöbb orvosnak hat hétig is eltarthat a hatása, és gyakran rosszabbul - sőt öngyilkosan - érzi magát, mielőtt jobban érzi magát. Az olyan mellékhatások, mint a súlygyarapodás és a libidó elvesztése, hosszú távon elviselhetetlenné tehetik a gyógyszereket. A legzavaróbb, hogy az emberek legalább 30 százaléka egyáltalán nem reagál rájuk.

Ebbe a tájba került a ketamin, az emberi és állatgyógyászati ​​érzéstelenítő, amely talán leginkább a "Special K." pártdrogként ismert. Intravénásan adagolva alacsony és viszonylag biztonságos dózisokban, órákon belül fellép a hangulat emelésében és főleg az öngyilkossági gondolatok elfojtásában. Bár egyetlen infúzió hatása rövid ideig tart (általában egy hét alatt van), a gyógyszer javítja a depresszió hagyományos megértését - például azt, hogy hol és hogyan keletkezik az agyban.

Ez a hagyományos gyakorlatot is megzavarja. Az optimális adagolási ütemtervet nem sikerült meghatározni, és a hosszú távú hatásokat sem vizsgálták jól - és a visszaélések lehetőségét sem. Habár nem az FDA által jóváhagyott depresszióra, már más célokra is elérhető, elősegítve a szabályozatlan, független kezelési klinikák elterjedését, ahol a depressziós betegek 40 perces infúzióval érkeznek - gyakran vény nélkül - 500 dollárt fizetnek, és ragyogóbb hangulatban jelennek meg.

A betegek és a gyakorlók régóta vágynak az új előrelépésre. De a szakértők attól tartanak, hogy a kézbesítés túl messze van az adatoktól.

Megszabadítás

A ketamint először 1970-ben hagyták jóvá érzéstelenítőként, és gyorsan bevonták a vietnami háborúba, mint gyors hatású ágenst a harctéri sebeken. Bár nem nyomja le a légzési vagy keringési funkciókat, mint más érzéstelenítők, hallucinációkat válthat ki és emelheti a vérnyomást. Világszerte sürgősségi sürgősségi ellátás, de elsősorban azok számára használják, akiknek légzési problémái vannak vagy alacsony vérnyomásuk van, vagy olyan gyermekek számára, akiknek gyors szedációra van szükségük.

De a ketamin kettős élethez vezet. Ez egy olcsó és addiktív klubdrog, amely eufóriát, fokozott érzékszervi érzékelést és elhatárolódást, a testtől és a környező világtól való elszakadás érzését kelti. A halálos túladagolás ritka, de a tolerancia gyorsan kialakul - és az egyre nagyobb dózisok fogyasztása memóriavesztést és hólyagkárosodást okoz.

Az agyban a ketamin kötődik az NMDA-receptorokhoz, blokkolva a gerjesztő neurotranszmitter glutamát újrafelvételét. "Úgy tűnik, ez a glutamát gyors növekedését okozza" - mondja Michael Grunebaum, a Columbia Egyetem pszichiátria professzora. A glutamát burst egy másik glutamát receptor készletet (AMPA) aktivál, amelyekről azt gondolják, hogy erősítik a limbikus rendszer és a frontális kéreg szinapszisait - a motivációban, az emlékezetben és a hangulatban részt vevő területeket, amelyek depressziós embereknél alulműködnek.

A szerotonintól a glutamátig

2000-ben, amikor a depressziókutatást a szerotoninhiány hipotézise uralta, a yale-i csapat úgy döntött, hogy megvizsgálja, hogy a glutamát szerepet játszik-e a rendellenességben. Hét személynek szubesztesztetikus adag intravénás ketamint adtak. Néhány órán belül "a betegek azt mondták nekünk, hogy jobbak" - idézi fel Dennis Charney pszichiáter, a New York-i Mount Sinai Orvostudományi Kar dékánja. "Erre nem számítottunk - és senki sem hitte el. Éveken át senki sem próbálta megismételni."

2006-ban Charney, akkor az Országos Egészségügyi Intézetben megismételte a vizsgálatot 17 olyan alanyral, akik már átlagosan hat antidepresszánssal próbálkoztak sikertelenül. Egy napon belül 70 százaléka számolt be a tünetek teljes remissziójáról - akár egy hétig is.

Ezúttal a mezőny vette tudomásul. Azóta végzett tanulmányok százaiban a depressziós betegek 60-70 százaléka a hangulat jelentős javulását mutatta egyszeri intravénás vagy intranazális ketamin adag után. A hatások három-hét napig tartanak.

Sok tanulmány ugyanolyan mennyiségű ketamint használ - 0,5 mg/testtömeg-kg, 40 perc alatt beadva -, és a legtöbb csak egy adag után áll le. Charney az elsők között tesztelte a többszörös dózist; azáltal, hogy 12 nap alatt hatszor adta be a gyógyszert, a végső adag után átlagosan 18 napig nyújtotta hatását. A disszociációval együtt, amely egyesek számára kellemetlen lehet, az émelygés és a vérnyomás enyhe emelkedése az elsődleges mellékhatás. Többnyire jól tolerálják őket - állítják a kutatók.

"Ezen a ponton elég erős bizonyíték van arra, hogy a ketamin gyors hatással van a depresszió csökkentésére" - mondja a kolumbiai Grunebaum. Bár ez lehet a legígéretesebb azon sok beteg számára, akik nem reagálnak a szokásos antidepresszánsokra, viszonylag rövid ideig tartó hatása problémássá teszi azokat a betegségeket, amelyek nem tudnak remitálni.

A ketamin legnagyobb értéke abban rejlik, hogy gyorsan csökkenti az öngyilkosságot. Egy 2017-es tanulmányban Grunebaum és társszerzői azt találták, hogy egyetlen intravénás infúzió után 24 órán belül az öngyilkossági gondolatok több mint a felére csökkentek a klinikailag jelentős öngyilkossági gondolkodású 80 beteg közül 44-ben. Egyetlen más ismert gyógyszer sem csökkenti ilyen gyorsan az öngyilkossági gondolatokat - állapítja meg. Valójában más antidepresszánsok figyelmeztetnek arra, hogy felerősíthetik az öngyilkossági gondolatokat - ez egy ritka, paradox válasz, amelyről úgy gondolják, hogy izgatásból fakad, mellékhatás.

Vajon a ketamin?

Míg a kutatók még nem tudják, miért működik a ketamin olyan gyorsan, vagy csökkenti az öngyilkossági gondolatokat, egy alapvető kérdéssel is foglalkoznak - miért tartanak fenn bármilyen hatást, mivel a gyógyszer néhány órán belül kikerül a rendszerből. "Sok elmélet létezik" - mondja Charney; mindez magában foglalja a glutamát mozgásának bizonyos agyi folyamatokat. "A ketaminnal kapcsolatban az a legizgalmasabb, hogy egy újabb mechanizmust nyit meg a depresszióban" - mondja Grunebaum. Ketaminnal vagy anélkül, megjegyzi, a glutamát-utak tanulmányozása "segíthet új antidepresszánsok kifejlesztésében - talán mellékhatások nélkül".

Lehet, hogy maga a ketamin nem a főszereplő. 2016-ban az NIH kutatói, Carlos Zarate Jr., a Charney-val egy korai munkatárs vezetésével felfedezték, hogy a ketamin anyagcseréjének melléktermékei - nem maga a ketamin - okozzák antidepresszáns hatásukat. A metabolit, a hidroxi -orketamin nem blokkolja az NMDA receptorokat, mint a ketamin, de aktiválja az agy AMPA receptorait. Egereken tesztelve a hidroxi -orketamin ugyanolyan antidepresszáns hatást váltott ki, mint a ketamin - egyik mellékhatása sem volt.

"Úgy gondolták, hogy nem tudja elkülöníteni a mellékhatásokat a gyógyszer pozitív hatásaitól" - mondja Todd Gould, a Marylandi Egyetem neurobiológusa, aki a tanulmányban dolgozott. Bár a kutatók nem értenek egyet abban, hogy a hidroxi -orketamin valóban felelős-e a ketamin kimeneteléért, Gould és munkatársai az emberi felhasználásra szánt változaton dolgoznak; a biztonsági vizsgálatok várhatóan 2019-ben kezdődnek.

Sétáljon be, Perk Up

Mások nem várják a vizsgálatok eredményeit. Az elmúlt években legalább 85 ketamin infúziós klinika alakult ki az Egyesült Államokban. Jellemzően pszichiáterek vagy aneszteziológusok vezetik őket - bár minden vállalkozó szellemű orvosi szakember számára állandó jövedelemként folyósítják - törvényesek, de ellentmondásosak.

Az ilyen "off label" felhasználást ritkán fedezi a biztosítás; a betegek zsebből fizetnek. A költségek ellenére a kereslet magas - mondja Bret Frey, a Sierra Ketamine Klinikákat vezető renior, Reno, Nevada. A Sierra megnyitása óta eltelt évben a klinika közel 700 infúziót adott le - jelentette. Nincs szükség receptre. "Javasoljuk a betegeket, hogy lehetőség szerint vonják be alapellátási orvosukat vagy pszichiáterüket, de ez nem kötelező" - mondja Frey. A helyszíni személyzet "alapos értékelést és konzultációt végez az első infúzió előtt".

A Sierra két infúziót két héten keresztül hetente két infúziót ír elő, amelyet periodikus emlékeztető oltások követnek. Más klinikák akár 10 infúziót és erősítőt is kínálnak - a kezelési idő hosszabb, mint bármelyik kutatási támogatás. Frey azt állítja, hogy klinikáján a válaszarány meghaladja a 70 százalékot, amit a Depresszió Tünetgyógyászatának Gyors Leltára skála mér. "Minél több kezelést próbált és kudarcot vallott, annál valószínűbb, hogy reagál a ketaminra" - mondja anekdotikus megfigyelés alapján.

A ketamin klinikák robbanása miatt aggodalomra ad okot, hogy az Amerikai Pszichiátriai Társaság 2017-ben konszenzusos nyilatkozatot tett közzé, amelyben óvatosságra intett. A szervezet azt javasolta, hogy mind a betegek, mind a szolgáltatók vegyék figyelembe a nagyszámú betegre vonatkozó hosszú távú adatok "hiányát" "fő hátrányként", mielőtt bármilyen ketamin-kezelést megkezdenének.

A leghosszabb formális vizsgálat - egy ketaminszármazékon, nem pedig a ketaminon - hetente kétszer orrspray-vel adta be a gyógyszert 705 depressziós betegnek egy éven keresztül. Bár új biztonsági kérdések nem merültek fel, "a biztonság nyilvánvalóan az elsődleges gondjaink közé tartozik" - mondja Husseini Manji, a Janssen Pharmaceuticals idegtudományi kutatásainak vezetője, aki a tanulmányt végezte. Frey szerint a Sierra-kezelés alatt soha egyetlen beteget sem vettek fel az ER-be. - Gondolod, hogy amikor a penicillint kifejlesztették, nagyon sok kutatást végeztek róla? kérdezi. - Nem. De azonnal elkezdték használni, és több millió életet mentett meg.

Az APA nyilatkozata azt is javasolja, hogy a bántalmazás lehetősége miatt a betegeknek soha ne írjanak fel ketamint otthon. De Frey klinikája - csakúgy, mint mások - néhány beteget küld ketamintablettákkal, hogy önállóan folytassák a terápiát.

Ketamin csavarral

Mivel a ketamin régóta generikus gyógyszer, így a gyógyszercégek kevés ösztönzést adnak a kutatásba való befektetésre, az FDA depresszióval kapcsolatos jóváhagyása nincs a láthatáron. De a laboratóriumok szabadalmazható származékokat üldöznek, és néhány depresszióspecifikus analóg az FDA jóváhagyása felé halad.

Az egyik ilyen szert, az esketamint orrspray-vel szállítják. Erősebb, mint a ketamin, alacsonyabb dózisban is bevehető. A tanulmányok azt mutatják, hogy mellékhatásai és biztonsági profilja hasonló az anyamolekulájához - mondja Manji, akinek a cége fejlesztette azt. A 3. fázisú vizsgálatok eredményeit - a jóváhagyás iránti kérelem előtti utolsó kutatási kört - 2018 elején nyújtották be az FDA-nak. (2019 februárjában egy szakértői testület javasolta, hogy az FDA adjon ki jóváhagyást; március elején kapta meg a jóváhagyást. (2019.)

"Ez már nem a kezünkben van" - mondja Manji. Ha minden a tervek szerint halad, akkor hamarosan a tiéd lehet.

Facebook-kép: LightField Studios/Shutterstock

LinkedIn kép: Blue Planet Studio/Shutterstock