Hyperprolactinemia

Abha Majumdar

Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályok, Sir Ganga Ram Kórház és Sir Ganga Ram Kolmet Kórház, Új-Delhi, India

Nisha Sharma Mangal

Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályok, Sir Ganga Ram Kórház és Sir Ganga Ram Kolmet Kórház, Új-Delhi, India

Absztrakt

BEVEZETÉS

A prolaktin (PRL) központi szerepet játszik a különféle reproduktív funkciókban. Kezdetben, annak ellenére, hogy ezt a hormont a nők laktációjával kapcsolatban ismerték el, az utóbbi időben a prolaktin iránti hatalmas érdeklődés a reprodukcióra gyakorolt hatása tekintetében összpontosult. A hiperprolaktinémia a megemelkedett prolaktinszint a vérben, amely fiziológiás, kóros vagy idiopátiás eredetű lehet. Hasonlóan az emelkedett prolaktinszint súlyos klinikai tünetekkel járhat a spektrum egyik oldalán, vagy teljesen tünetmentes lehet a másik oldalon.

Az agyalapi mirigy elülső szekréciójában levő más trópusi hormonokkal ellentétben a prolaktin szekréciót elsősorban a hipotalamusz gátlása szabályozza, és a perifériás hormonok nem befolyásolják közvetlenül vagy közvetetten negatív visszacsatolást. Öngátlást végez a hipofízis hipofízis portálrendszerében áramló ellenáram révén, amely elindítja a hipotalamusz dopamin szekrécióját, valamint gonadotropint felszabadító hormon (GnRH) pulzáló szekréciójának gátlását okozza. Ez negatívan modulálja a nemi mirigyek működéséért felelős hipofízis hormonok szekrécióját.

MEGELŐZÉS

Ez a hipotalamusz-hipofízis tengelyének gyakori endokrin rendellenessége. Nőknél fordul elő gyakrabban. A hiperprolaktinémia prevalenciája a nem kiválasztott felnőtt populáció 0,4% -ától a reproduktív betegségben szenvedő nőknél 9-17% -ig terjed. Megállapították, hogy a családtervezési klinikán 5%, a felnőttkori amenorrhoában szenvedő nőknél 9%, a policisztás petefészek szindrómában szenvedő nőknél pedig 17%. [1]

PROLAKTIN MOLEKULA

A prolaktin egy 23 kDa polipeptid hormon (198 aminosav), amelyet az agyalapi mirigy elülső részének laktotróf sejtjeiben szintetizálnak. Szekréciója lüktető és növekszik alvással, stresszel, ételfogyasztással, terhességgel, mellkasi stimulációval és traumával.

BIOLÓGIAI CSELEKVÉS

A prolaktin fő biológiai hatása a laktáció kiváltása és fenntartása. Ugyanakkor metabolikus hatásokat is kifejt, részt vesz az emlő reproduktív fejlődésében [8] és stimulálja az immunreakciót. [9] A prolaktin mindezen hatásai azért vannak, mert kötődik az ivarmirigyek, a limfoid sejtek és a máj specifikus receptoraihoz. [10]

A tényleges szérum prolaktinszint a külső és az endogén környezetből származó pozitív és negatív ingerek közötti komplex egyensúly eredménye. Rengeteg központi, hipofízis és perifériás eredetű mediátor vesz részt a prolaktin szekréciójának szabályozásában a laktotróf sejtekre gyakorolt közvetlen vagy közvetett hatás révén. [2]

A prolaktin szekréciója kettős szabályozás alatt áll a hipotalamusz hormonjaival. Az uralkodó jel a hipotalamusz dopamin tónusos gátló kontrollja, amely bejárja a portális vénás rendszert, hogy az agyalapi mirigy laktotróf D2 receptoraira hatjon. További prolaktin-gátló tényezők a gamma-amino-vajsav (GABA), a szomatosztatin, az acetilkolin és a noradrenalin. A második jel egy stimulátor, amelyet a hipotalamusz peptidek, a tirotropin felszabadító hormon (TRH), a vazoaktív bélpeptid (VIP), az epidermális növekedési faktor (EGF) és a dopamin receptor antagonisták adnak. A szerotonin fiziológiailag közvetíti az éjszakai túlfeszültségeket és a szoptatás által indukált prolaktin emelkedik, és a prolaktin szekréciójának hatékony modulátora. A hisztamin túlnyomórészt stimuláló hatású a dopaminerg rendszer gátlása miatt.

Az ösztrogén különösen a terhesség alatt serkenti az agyalapi mirigy laktotróf sejtjeinek szaporodását. A laktációt azonban az ösztrogén és a progeszteron magas szintje gátolja terhesség alatt. Az ösztrogén és a progeszteron gyors csökkenése a szülés utáni időszakban lehetővé teszi a laktáció megkezdését. Szoptatás és szoptatás alatt az ovuláció elnyomható a gonadotropinok prolaktin általi elnyomása miatt, de a menstruáció folytatása előtt folytatódhat.

ETIOLÓGIA

A hiperprolaktinémia lehet fiziológiai vagy kóros. Néhány gyakori okot az 1. ábra sorol fel .

A hiperprolaktinémia etiológiája [11]

A fiziológiai hiperprolaktinémia általában enyhe vagy mérsékelt. Normális terhesség alatt a szérum prolaktin fokozatosan 200-500 ng/ml-re emelkedik. Számos gyakori gyógyszer okoz hiperprolaktinémiát, általában 100 ng/ml alatti prolaktinszinttel.

A patológiás hiperprolaktinémiát mind a hipotalamusz-hipofízis (prolaktinoma), mind a nem hipotalamusz-hipofízis okozhatja.

A prolaktinómák a működő hipofízis daganatok 25-30% -át teszik ki, és ezek a krónikus hiperprolaktinémia leggyakoribb okai. [12] A prolaktinómák két csoportra oszthatók: (1) microadenomák (10 mm-nél kisebbek), amelyek gyakoribbak a premenopauzás nőknél, és (2) macroadenomák (10 mm-es vagy annál nagyobb), amelyek gyakoribbak férfiaknál és posztmenopauzás nőknél. A megemelkedett prolaktinszintet okozhatják az agyalapi mirigy adenómái, amelyek a prolaktin hormont is kiválasztják. A hipotalamust és az agyalapi mirigy szárát érintő elváltozások, mint például a nem működő adenomák, gliomák és craniopharyngiomák, szintén prolaktinszint-emelkedést eredményeznek [13].

Az elsődleges hypothyreosisban szenvedő betegek körülbelül 40% -ánál, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek 30% -ánál és a hemodializált betegek 80% -ánál enyhe a prolaktinszint emelkedése. Sok akromegáliában szenvedő beteg prolaktinját különválasztják a növekedési hormonral.

KLINIKAI ELŐADÁS

A hiperprolaktinémia elsődleges fiziológiai következménye a hipogonadotrop hipogonadizmus (HH), amely a pulzáló GnRH elnyomásának köszönhető. Az állapotok klinikai megnyilvánulásai a beteg korától és nemétől, valamint a prolaktinfelesleg nagyságától függően jelentősen eltérnek. A klinikai megjelenés nőknél nyilvánvalóbb és korábban fordul elő, mint a férfiaknál. A nőknél jelentkezhetnek oligomenorrhoea, amenorrhoea, galactorrhea, csökkent libidó, meddőség és csökkent csonttömeg tünetei.

Érdemes megjegyezni, hogy sok hiperprolaktinémiás premenopauzás nőknél nincs galaktorrhea, és sokaknál nincs hyperprolactinemia. Ennek oka, hogy a galactorrhea a mell megfelelő ösztrogén- vagy progeszteron-alapozását igényli. Ezzel szemben a normális prolaktinszinttel rendelkező izolált galaktorrhoea a mell laktotróf inger iránti fokozott érzékenysége miatt következik be. [14,15,16] Így a galactorrhoea nagyon ritka a posztmenopauzás nőknél. A PCOS-ban szenvedő nők körülbelül 3-10% -ának van egyidejűleg szerény mértékű hiperprolaktinémiája. [17]

A hiperprolaktinémia miatt másodlagos hipoösztrogenizmus osteopeniát eredményezhet. [18] A gerinc csont ásványi sűrűsége (BMD) körülbelül 25% -kal csökkent ilyen nőknél, és nem feltétlenül áll helyre a prolaktin szint normalizálásával. [19] A hiperprolaktinémiában és normális menstruációban szenvedő nők BMD-je normális. [20,21] A hiperprolaktinémiás nőknél krónikus hiperandrogenizmus jelei mutatkozhatnak, például hirsutizmus és pattanások, valószínűleg a mellékvesékből származó dehidroepiandroszteron-szulfát fokozott szekréciója, [22] valamint a csökkent nemi hormon miatt. megkötő globulin, ami magas szabad tesztoszteronszinthez vezet.

A hiperprolaktinémiában szenvedő férfiaknál merevedési zavarok, csökkent libidó, meddőség, gynecomastia, csökkent csonttömeg, de ritkán galactorrhea jelentkezhet. Az idő múlásával a páciensnek csökkent energiája, csökkent izomtömege és fokozódhat az osteopenia kockázata. [23]

A makroprolaktinómák általában neurológiai tünetekkel jelentkeznek, amelyeket a tumor tömeges hatása okoz. A tünetek közé tartozik a fejfájás, a látótér elvesztése, a koponyaűri neuropátiák, a hypopituitarismus, a görcsrohamok és a cerebrospinalis folyadék rhinorrhoea. [23]

DIAGNOSZTIKAI ÉRTÉKELÉS

A hiperprolaktinémia diagnózisának és kezelésének áttekintése

VEZETÉS

Kezelési célból a hiperprolatinemikumok nagyjából három csoportra oszthatók [3. ábra].

A hiperprolaktnémia kezelése etiológia alapján

1. csoport

A dopamin agonista a kezelés alapja, ha termékenységre van szükség, vagy vannak ösztrogénmegvonási vagy galactorrhea tünetek.

Idiopátiás hiperprolaktinémia

A brómkriptin az első lehetőség erre az állapotra, és mára a leghosszabb ideig használták. A legjobb módja annak beadása, mivel a folyamatos terápia és a prolaktinszint körülbelül egy hét alatt csökken; az ovuláció és a menstruáció 4-8 hét múlva folytatódik. A progeszteron heti értékelése a legnépszerűbb módszer az ovulációs funkció újrakezdésének megerősítésére oligo vagy amennorrhoeás nőknél. Az önmagában dopamin-agonistával végzett orvosi kezeléssel elért ovulációs ráta körülbelül 80-90%, ha az anovuláció egyetlen oka a hiperprolaktinémia. A fennmaradó nőknél exogén gonadotropin stimuláció adható dopamin agonistával együtt az ovuláció elérése érdekében.

Microadenoma hyperprolactinemiával

Az orvosi menedzsment 18 hónaptól 6 évig vagy annál hosszabb időtartamig folytatható. A daganat expanzió terhesség alatt az esetek kevesebb mint 2% -ában fordulhat elő. Tünetmentes és nagyon lassan növekvő daganatok esetén, amelyek nem áttétet képeznek, nincs szükség kezelésre. A nyomon követés kötelező a prolaktinszint, az MRI és a látómezők éves becslésével. Az ösztrogénhiány pótlására azonban hormonpótló kezelést (HRT) kell adni minden amenorrhoában szenvedő betegnek.

A dopamin-agonisták hosszú évek óta klinikai alkalmazásban vannak, és továbbra is a prolaktinómák terápiájának sarokkövei. [27,28] Mindegyik (kivéve a kinagolidot) ergot-alkaloid. Kezdetben úgy gondolták, hogy a betegeknek egész életen át tartó dopamin-agonista terápiára van szükségük, de a jelenlegi alkalmazás dinamikus folyamattá fejlődött a beteg igényeitől függően. A leggyakrabban alkalmazott dopamin agonisták a brómokriptin és a kabergolin. Mások a lisurid, pergolid, kinagolid, tergurid és metergolin. Azok a betegek, akik intoleránsak vagy nem reagálnak az egyik szerre, jól jöhetnek a másikkal.

Ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatások: hányinger, hányás, fejfájás, székrekedés, szédülés, ájulás, depresszió, poszturális hipotenzió, digitális érgörcs és orrdugulás. Ezek a tünetek nagy valószínűséggel a kezelés megkezdésekor vagy az adag növelésekor jelentkeznek. Az egyik ritka, de figyelemre méltó mellékhatás a neuropszichiátriai tünetek, amelyek hallási hallucinációkként, téveszmékként és hangulatváltozásként jelentkeznek. Ennek oka lehet a molekula lizergsav részének hidrolízise. Gyorsan megoldódik a gyógyszer abbahagyásával. [29] Ezen szerek alkalmazásával a szelepi szívbetegséggel kapcsolatos korábbi aggályokat [30,31] a legfrissebb jelentések nagyrészt megcáfolták. [32,33]

A brómkriptin egy lizergsav-származék, amelynek bróm-helyettesítője a 2. helyzetben van. [34] Ez egy erős dopamin agonista, amely kötődik a dopamin receptorhoz és közvetlenül gátolja a PRL szekrécióját. Csökkenti a prolaktin szintézist, a DNS szintézist, a sejtek szaporodását és a prolaktinoma teljes méretét. Rövid felezési ideje van, ezért napi kétszeri alkalmazást igényel a prolaktinszint optimális szuppressziójának fenntartása érdekében. A bromokriptin intolerancia gyakori, és ez az alternatív gyógyszer alkalmazásának fő jelzése. A tolerancia jobb, ha az ember a lehető legkisebb napi 1,25 mg-os adaggal kezdi a vacsora után, és az adagot fokozatosan emeli hetente 1,25 mg-mal, amíg a prolaktinszint normális lesz, vagy el nem éri a napi kétszer 2,5 mg-os adagot, amely a esetek [14] Az idő megtakarításával azonban 7,5 mg/nap adaggal lehet kezdeni, és 90% -uk reagál.

Az orális beadás másik alternatívája ugyanazon gyógyszer hüvelyi alkalmazása, amely jól tolerálható. A hüvely felszívódása majdnem teljes, és a máj első passzában történő metabolizmusának elkerülése alacsonyabb terápiás adagolást tesz lehetővé. [35] Hosszú hatású formában (depó-bromokriptin) intramuszkuláris injekcióként és lassan felszabaduló orális formában is kapható. [36,37] A brómokriptin jó kezelési eredményekkel rendelkezik, de a probléma az, hogy a prolaktin a betegek 75% -ában visszatér magas szintre, miután a kezelés abbahagyása, és nincs olyan klinikai vagy laboratóriumi értékelés, amely megjósolhatná azokat a betegeket, akiknek hosszú távú előnyös eredménye lesz. [38]

A kabergolinnak számos jellemzője és káros hatása van a brómokriptinnek, de nagyon hosszú felezési ideje lehetővé teszi a heti adagolást. Ez hatékonyabb a prolaktin elnyomásában és a tumor méretének csökkentésében. [39] Az alacsony mellékhatások és a heti adagolás a kabergolint jobb választásnak indítja a kezdeti kezeléshez. Vaginálisan is beadható, ha hányinger jelentkezik, ha orálisan alkalmazzák. [40] Heti kétszer 0,25 mg-os adag általában megfelelő a hiperprolaktinémiához. A maximálisan adható adag hetente kétszer 1 mg.

Noha mindkét gyógyszer biztonságosnak bizonyult terhesség alatt, a terhesség alatt a bromokriptint vizsgáló jelentések száma jóval meghaladja a kabergolin számát.

A kisspeptin exogén adagolás esetén képes visszafordítani a hiperprolaktinémia hipogonadotrop hatásait, és helyreállíthatja a pulzáló LH szekréciót is. [41] A kisspeptinnel vagy kisspeptin agonistákkal végzett kezelésnek potenciális terápiás vonzata lehet a termékenység helyreállításában a jövőben.

2. csoport

Macroadenoma hyperprolactinemiával

A kezelés célja a tumor tömegének csökkentése, valamint a hormonális felesleg biokémiai következményeinek korrekciója, ideértve a termékenység helyreállítását, a csontvesztés megelőzését és a galactorrhoea elnyomását. [42]

A dopamin agonisták a műtéttel és a sugárterápiával végzett kezelés első sora, mely refrakter és gyógyszer-intoleráns betegek számára van fenntartva. [43] A makroprolaktinómák visszafejlődnek a gyógyszeres kezeléssel, de a válasz változó. Egyesek alacsony dózisok esetén azonnali zsugorodást mutatnak, míg mások hosszabb dózisú kezelést igényelhetnek. A daganat méretének csökkenése több nap vagy hét alatt megtörténhet. [12,44]

A prolaktinoma transznasalis transzszfenoidális mikrosebészeti kivágása egyenes és biztonságos eljárás. Általában nagyon nagy daganatok esetén ajánlott, szupraszelláris és frontális kiterjesztésű, valamint a gyógyszerek után is fennmaradó látásromlás esetén. A szokásos műtéti kockázatok mellett a hipopituitarizmus a műtét potenciális hosszú távú hatása, amelyet a döntéshozatali folyamat részeként meg kell vitatni a betegekkel. Sajnos a kivágás gyakran nem teljes, ezért visszaesés lép fel annak ellenére, hogy a prolaktin szintje alacsonyabb, mint korábban. A prolaktinszintet meg kell ismételni 4 hetes kezelés megkezdése után, majd a tünetek megfordulásától függően csak 3-6 hónap múlva kell megismételni. Ismételje meg az MRI-t a prolaktinszint normalizálása után 6 hónapig. A további értékelést 6 havi prolaktinszinttel végezzük. A pásztázást csak akkor szabad megismételni, ha a tünetek újra jelentkeznek vagy súlyosbodnak.

A műtét után a hyperprolactinemia megismétlődésének vagy fennmaradásának számos lehetséges magyarázata van, az alábbiak szerint:

A tumor multifokális eredetű lehet

A teljes reszekció nehéz, mert a prolaktint termelő tumor úgy néz ki, mint a környező normál agyalapi mirigy

A hipotalamusz folyamatos rendellenességei lehetnek, ami a laktotrófok krónikus stimulációját eredményezi. Ez visszatérő hiperpláziához vezethet. A molekuláris biológiai vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy az agyalapi mirigy daganatai monoklonális eredetűek. [45]

A külső sugárterápiát csak a maradék daganatok számára tartják fenn műtéten átesett betegeknél, és a teljes daganatot nem távolítják el. Nagyon korlátozott haszna van ezeknek a daganatoknak a kezelésében, mivel a válasz jellemzően meglehetősen szerény és késleltetett. [46] A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az ilyen kezelés a hipopituitarizmus kialakulásának kockázatával jár. A brómkriptint műtéti kudarc vagy kombinált műtéti és radiológiai kudarc esetén alkalmazták.

3. csoport

Az elsődleges hypothyreosisban szenvedő betegek körülbelül 40% -ánál enyhén emelkedik a PRL szint, amelyet pajzsmirigyhormon-pótlással lehet normalizálni. [11] A hiperprolaktinémiát okozó gyógyszereket 48-72 órára fel kell függeszteni, ha ez biztonságos és a szérum prolaktinszintje megismétlődik. Néha a kórokozó elengedhetetlen a beteg egészsége szempontjából (például pszichotróp szer), de tüneti hipogonadizmust okozhat. Ezekben a betegeknél kerülni kell a dopamin agonistával történő kezelést, mivel ez veszélyeztetheti a pszichotrop gyógyszer hatékonyságát, és a beteget egyszerűen nemi szteroidok pótlásával kell kezelni.

A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körülbelül 30% -ánál és a hemodialízisben részesülő betegek 80% -ánál emelkedett a prolaktin szint. Ennek oka valószínűleg a csökkent clearance vagy a prolaktin termelésének növekedése a prolaktin szekréció rendezetlen hipotalamusz-szabályozásának eredményeként. A veseelégtelenség transzplantációval történő korrekciója normális PRL-szintet eredményez.

KÖVETKEZTETÉS

Szaporodási klinikaként fontos, hogy az endokrinológiai rendellenesség kezelésének megkezdése előtt megállapítsák a hiperprolaktinémia kóros jelentőségét. A valódi hiperprolaktinémia legtöbb esete a menopauza előtti nők amenorreajához vagy hormonhiányához kapcsolódik, és dopamin agonistával vagy hormonpótló terápiával kezelhető.

Lábjegyzetek

Támogatás forrása: Nílus

Összeférhetetlenség: Egyik sem nyilatkozott.