Laktóz-rosszindulatú emésztés, felszívódási zavar és intolerancia: átfogó áttekintés, amelynek középpontjában a jelenlegi menedzsment és a jövőbeni perspektívák állnak.

Filippo Fassio

1 Allergia és Klinikai Immunológiai Osztály, Azienda Usl Toscana Centro, Ospedale San Giovanni di Dio, 50143 Firenze, Olaszország

Maria Sole Facioni

2 AILI - Associazione Italiana Latto-Intolleranti Onlus, 55100 Lucca, Olaszország; ti.iliaenoizaicossa@etnediserp

Fabio Guagnini

3 Allergy Therapeutics Italia, via IV Novembre 76, 20190 Milano, Olaszország; ti.orebil@iningaugf

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A tej az emberi étrend alapvető eleme, táplálkozási értékét ezer éven át állandóan felhasználták az emberi táplálkozásban [1]. Ez egy speciális, emlősök számára tápláléktípus, amely az emlős csecsemők számára az egyetlen táplálék az élet első hónapjaiban.

A tej a fehérjék, zsírok, vitaminok és ásványi anyagok mellett laktózból és más fontos oligoszacharidokból álló szénhidrátokat tartalmaz, amelyek támogatják a probiotikus baktériumok, különösen a bifidobaktériumok fejlődését a csecsemő belében, hogy megvédjék a gyermek gyomor-bél traktusát a fertőzésektől. Ugyanakkor felnőttek számára is teljes értékű táplálék, mivel csak bizonyos vitaminokból és vasból hiányzik [1].

Ennek ellenére nem mindenki tudja tolerálni ezt a fajta ételt, különösen felnőttkorban. A laktóz-intolerancia olyan klinikai állapot, amely Hippokratész (Kr. E. 460–370) és Galen (Kr. E. 129–200) kora óta ismert, és észrevették, hogy egyesek tejfogyasztás után emésztőrendszeri betegségek tüneteit mutatják [2,3]. Mindazonáltal éppen az elmúlt 50 évben ismerték fel és tudományosan elemezték a laktóz intoleranciát [2].

Jelenleg a laktóz intoleranciát klinikai szindrómának definiálják, amelyet fájdalom és hasi duzzanat, puffadás és hasmenés jellemez, amely a laktóz fogyasztása után következik be; ezt meg kell különböztetni a laktóz-rossz emésztéstől (a laktóz hiányos emésztése a laktóz miatt) és a felszívódási zavartól, amelyek szubklinikai körülmények is lehetnek [3].

2. A laktóz rosszindulatú emésztési és felszívódási molekuláris mechanizmusa

A tej egy bizonyos típusú cukrot tartalmaz: laktózt. A laktóz diszacharid csak az emlősök tejében és származékaiban található meg, mivel az emlőmirigyben szintetizálja a laktózszintetáz rendszer, amely egy D-galaktóz molekulát egy D-glükóz molekulához köt, β-1,4 glikozidos kötéssel [1].

A laktóz olyan gyakori diszacharid az emberi táplálkozásban, hogy gyakran megfeledkezünk arról, hogy mennyire „egzotikus” egy vegyület; a tejtermékeken kívül csak rendkívül ritka növényfajokban találhatunk [4].

Biokémiai szempontból a laktóz-anyagcsere érdekes sajátosságokat mutat; az emberi galaktoziltranszferáznak (a laktózszintetázok A alegységének) nincs elég affinitása a glükózhoz ahhoz, hogy lehetővé tegye a laktózszintézist. A B alegységre van szüksége ahhoz, hogy az enzim elfogadja a glükózt és a nőknél; hormonális kiigazításoknak (a prolaktin növekedése és a progeszteron csökkenése) kell bekövetkezniük a laktóz szintézisének lehetővé tétele érdekében [4].

A laktóz emésztéséhez speciális enzimre van szükség, amelyet általában laktáznak hívnak. A laktáz egy β-galaktozidáz, amely az enterociták felső felületén található meg a vékonybél mikrovillusain, és maximálisan kifejeződik a jejunum közegben (ahol a baktériumkoncentráció alacsony, és ezért kevés fermentáció történik). Hidrolizálja a laktózmolekulát két monoszacharidban, a glükózban és a galaktózban, amelyeket emésztéskor az enterociták gyorsan felszívnak, majd felhasználnak; a glükózt energiaforrásként, míg a galaktózt a glikoproteinek és a glikolipidek részeként használják (1. ábra) [1]. Laktázhiány esetén a diszacharid nem emészthető meg megfelelően (laktóz maldigesztináció), ezért emésztetlen formában (laktóz malabszorpció) nem képes felszívódni, és a bél mikrobiotája fermentálja.

Megfelelő mennyiségű laktáz jelenlétében a laktózt galaktózzá (Gal) és glükózzá (Glu) hidrolizálják, amelyek gyorsan felszívódnak a véráramba, a H2O molekulákkal együtt (módosítva [5] -ből).

A laktáz expressziója az idő múlásával változik; már a terhesség nyolcadik hetében a laktáz a vékonybél egész nyálkahártyáján van; akkor aktivitása a 34. hétig növekszik, és születésekor éri el csúcspontját [6]. Az élet első néhány hónapja után a laktáz aktivitása csökkenni kezd, néha addig, amíg el nem tűnik. Emberben a populáció jelentős része a felnőttkorban fenntartja a laktáz aktivitását, míg más emlősöknél a laktáz aktivitás fenntartása szokatlan [6].

A szarvasmarhák háziasítása elősegítette a tejet, mint a felnőttek táplálékának táplálékát. Ezt csak két további kulcsfontosságú tényező tette lehetővé, nevezetesen a tejsavbaktériumok egyidejű háziasítása, amely az emészthetetlen laktózt könnyen felszívódó tejsavvá erjesztette, valamint a tejipari társaságok felnőttjeinek laktáz-perzisztenciájú mutációja [4]. Ez utóbbi jelenség különösen észak-európai populációkban és azok örököseiben fordult elő, akiknél a laktóz-intolerancia aránya a dél-európai vagy ázsiai népességhez képest nagyon alacsony [7].

Hangsúlyozni kell, hogy funkcionális szempontból a megfelelő laktóz emésztéshez a normális laktáz aktivitás 50% -a elegendő [1].

3. Genetikai és biokémiai háttér

Állattani szempontból az emlősöket két jellemző tulajdonság különbözteti meg: a hőszigetelést biztosító szőrszálak jelenléte és a tejtermelés [8].

Maga az emlős osztályozás valójában az emlőmirigyre utal. A szoptatásnak számos előnye van a táplálkozás más módszereihez képest, mivel a tej egyfajta táplálék, amelyet úgy fejlesztettek ki, hogy a csecsemő számára a legjobb táplálkozási támogatást nyújtsa [4].

A vékonybél enzim laktáz (más néven laktáz-phlorizin hidroláz) 1927 aminosavból áll, amelyet a 2. kromoszóma rövid szálán lévő laktáz (LCT) kódol (2q.21-22) [9], és két enzimatikus aktivitások: laktáz-hidroláz-aktivitás és florizin-hidroláz-aktivitás. A laktáz felelős a laktóz glükózzá és galaktózzá történő hidrolíziséért, amelyek ezután felszívódhatnak a bélhámban (1. ábra). A laktázaktivitás más szubsztrátumokat is hasít (cellobióz, celotrióz, cellotetróz és bizonyos mértékig a cellulóz), míg a florizin-hidroláz aktivitása nagy béta-glikozidokat hasít nagy hidrofób alkiláncokkal [7].

Kaukázusi populációkban a laktáz expressziójának perzisztenciája vagy nem perzisztenciája szigorúan összefügg az egyetlen nukleotid polimorfizmussal (SNP) C/T-13910, amely az LCT-t kódoló géntől (rs4988235) szemben helyezkedik el (2. ábra) [10]. Ez a polimorfizmus a CC, CT vagy TT variánsokban jelenik meg [11]. Kimutatták, hogy kaukázusiaknál a CC-variáns kiválóan alkalmas a bél laktáz csökkenésének előrejelzőjére, és ez tehát hipolaktáziával társul, míg a TT genotípus a laktáz aktivitásának perzisztenciáját jelzi előre. A CT genotípus jelenlétét a laktáz expressziójának közepes szintjei jellemzik, amelyek általában megfelelőek a laktóz emésztéséhez. Mivel a laktóz malabszorpciója recesszív állapot, a heterozigóta genotípust negatív vizsgálati eredménynek kell tekinteni [10]. Kimutatták, hogy a perzisztáló laktáz aktivitású heterozigóta egyénekben jelen lévő laktáz mRNS többsége csak egy allélból származik, ami összhangban van heterozigóta állapotukkal. Ez az eredmény nagyon informatív, mert egyértelműen bizonyítja, hogy a felnőtt típusú hipolaktáziát a laktáz gén cisz hatású transzkripciós elnémítása okozza, és hogy az egyes laktáz alléleket egymástól függetlenül szabályozzák [12].

Néhány legfontosabb egyetlen nukleotid polimorfizmus a laktáz génben (módosítva: [13]).

Vannak más polimorfizmusok, amelyeket az LCT génben és a környező régiókban azonosítottak, például a G/A -22018, amely a finn populációban a laktáz aktivitás nem-perzisztenciájának több mint 95% -ához kapcsolódik, de a rutinvizsgálatok ezeknél a változatoknál még nem elérhető széles körben [9].

Másrészt a laktáz-perzisztenciát számos polimorfizmus közvetíti a különböző populációkban (G -13915 Szaúd-Arábiában és G -14010, G -13915 és G-13907 afrikai törzsekben); így a laktáz perzisztencia a világ különböző területein az emberi evolúció során önállóan fejlődött (2. ábra) [6].

A laktáz enzimet pontosan időzített fejlesztési lépésben leállítják. Ily módon a laktóz malabszorpciója hasznos a fiatalok elválasztásának és az anyai peteérés elősegítésében, és a laktóz-laktáz rendszer így szabályozhatja az optimális születési távolságot a szárazföldi emlősökben [4].

4. Hypolactasia, Lactose Maldigestion, felszívódási zavar és intolerancia

A hipolaktázia kifejezés a laktáz enzim hiányára utal; ez laktóz malabszorpcióhoz vezet, amelyet a diszacharid nem hatékony emésztéseként határoznak meg, ami viszont laktóz intoleranciához vezethet, amely klinikai állapot a laktóz felszívódásának következtében kialakuló gyomor-bélrendszeri tünetek jelenléteként definiálható (1. táblázat) [3,14 ].

Asztal 1

A hipolaktázia, a laktáz nem perzisztencia, a laktóz felszívódási zavar és a laktóz intolerancia meghatározása (módosítva [14] -ből).

Hypolactasia	A laktáz enzim bármilyen hiánya
Laktáz nem perzisztens	Ezt „vad típusú” állapotnak tekintik, mivel a legtöbb egyed csökkentette a laktáz aktivitását a jejunal határán az elválasztás után. Emberek kisebbségében a laktáz enzim magas szintű aktivitása jelen van minden felnőttkorban (laktáz perzisztencia fenotípus)
Laktóz-rosszullét	A laktóz nem hatékony emésztése a laktázhiány miatt (vagy laktáz nem perzisztens, vagy más bélbetegségek)
Laktóz felszívódási zavar	A laktóz nem hatékony felszívódása a laktóz-rossz emésztés miatt, mivel a laktóz nem tud felszívódni emésztetlen formában
Laktóz intolerancia	Emésztőrendszeri tünetek a laktóz malabszorpciója miatt

A laktázhiány a következő:

A veleszületett laktázhiány (alactasia), amely rendkívül ritka, az LCT gén 2 hibás alléljának öröklődésének köszönhető. A csecsemő vizes hasmenést szenvedhet, miután anyatejjel vagy tejet tartalmazó étellel etették, és ez súlyos állapotba kerülhet, mivel a tápanyag-összetevők hiánya növekedési késleltetéshez, kiszáradáshoz és alkalózishoz vezethet; A veleszületett laktázhiányban szenvedő csecsemők várhatóan nem élhették túl a 20. századot, amikor a megfelelő laktózmentes tejpótlók nem voltak könnyen hozzáférhetők [15]

Az elsődleges laktázhiányt (felnőtt típusú hipolaktázia) a laktáz nem perzisztenciája okozza, az enzimszint az etnikumtól függően 2–5 éves kortól fokozatosan csökken [15]

A másodlagos hypolactasia a laktáz enzim elvesztését vonja maga után a bélrendszert érintő egyéb klinikai állapotok miatt. Mivel ez az enzim a duodenális villus csúcsán található, a mikrovillusokat érintő minden kóros állapot a laktáz redukcióját eredményezheti. Miután az elsődleges probléma megoldódott, a laktóztartalmú termékek gyakran normálisan fogyaszthatók. A másodlagos hipolaktáziához vezető klinikai állapotok a következők: [5,15,16]:

gyulladásos bélbetegségek (Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás)

bakteriális vagy vírusos enteritis (pl. rotavírus) és parazita betegség (pl. giardiasis, cryptosporidiosis)

néhány farmakológiai kezelés (kanamicin, neomicin, polimicin, tetraciklin, kolchicin és más kemoterápiás gyógyszerek)

néhány műtét utáni állapot, például stagnáló hurok szindróma vagy rövid bél szindróma

5. A laktóz intolerancia epidemiológiája

A genetikailag meghatározott laktáz enzim nem perzisztenciája változó prevalenciával rendelkezik, amely erősen függ az etnikai csoporttól, mivel sokkal gyakoribb a dél-európai populációban, mint az észak-európai populációban.

Észak-Közép-Európában a laktáz nem perzisztens fenotípus az általános népesség 2% -ától 20% -áig található, míg a mediterrán országok lakosságának hozzávetőlegesen 40% -át teszi ki (ez a leggyakoribb Olaszországban, ahol megtalálható) átlagosan a lakosság 56% -ában és ahol a becslések szerint egyes régiókban eléri a 70% -os csúcsokat), Afrika nagy részén 65–75%, Ázsiában pedig több mint 90% -ot [17], 18]. Csak a nem perzisztens laktázzal rendelkező egyéneknél mutatkoznak laktóz-intolerancia tünetek és klinikai tünetek [14].

Meglepő módon azonban, figyelembe véve a laktózhiány magas előfordulását felnőttkorban, a laktóz intolerancia még most is alul diagnosztizált problémát jelent, amelyet gyakran jelentős késés után vizsgálnak a tünetek megjelenéséhez képest. Ez a tény még meglepőbb, ha összehasonlítjuk az ételekkel kapcsolatos mellékhatásokkal - például a lisztérzékenységgel és az ételallergiákkal - járó egyéb állapotokra, amelyek együttesen a felnőtt lakosság csupán 5% -át érintik.

6. Klinikai megnyilvánulások

Mint már említettük, a laktáz enzim hiánya laktóz felszívódási zavarhoz vezet, mivel a diszacharid emésztetlen formában nem képes felszívódni, és a bél mikrobiota fermentálja [5]. Ez viszont olyan tünetek kialakulásához vezet, amelyek a laktóz intolerancia klinikai állapotát jelentik.

Laktóz-intoleranciában szenvedő egyéneknél a tünetek lehetnek emésztőrendszeri vagy bélen kívüli (2. táblázat) [3].

2. táblázat

A leggyakrabban jelentett bélrel kapcsolatos és szisztémás tünetek laktóz-intoleranciában szenvedő betegeknél (módosítva [3] alapján).

Mivel mind a gyomor-bélrendszeri, mind a szisztémás tünetek a laktóztartalmú ételek elfogyasztása után több órával jelentkezhetnek, és mivel a laktóztartalmú termékek (még a nem tejtermékek is) széles körben oszlanak meg, mivel a laktózt különböző termékek), a laktóz-intoleráns beteg nem mindig képes összefüggésbe hozni e tünetek megjelenését a laktóz bevitelével [19].

Ezenkívül a laktóz-tolerancia küszöbértéke jelentősen változik a betegek között, és számos tényezőtől függ, beleértve az elfogyasztott laktóz adagját, a maradék laktáz expresszióját, az élelmiszer-mátrixot (más étrendi komponensekkel történő lenyelés), a béltranzit-időt és az enterális mikrobiom összetételét [6]. . Bár a laktáz expresszióját nem szabályozza a laktóz lenyelése, beszámoltak róla, hogy még kis mennyiségű laktóz rendszeres bevitele javíthatja a toleranciát a bélflóra adaptációja révén [20].

7. Diagnózis

Eredetileg a felnőttkori hypolactasia diagnózisa 50 g laktóz elfogyasztása után 30 perccel a szérum glycaemia mérésén alapult; ha a laktózt megemésztették, és ezért felszívták, a glikémiás index 20 mg/100 ml-nél nagyobb mértékű növekedését lehetett megfigyelni.

Később kidolgozták az enzimatikus aktivitás mérését a vékonybél nyálkahártyájának bioptikus töredékeiben. Ennek ellenére jelenleg ezt a technikát ritkán alkalmazzák invazív hatása és magas költségei miatt, valamint az a tény, hogy befolyásolhatja a laktáz szabálytalan eloszlása a vékonybél nyálkahártyájában [12].

A hidrogén-légzési teszt (HBT) a laktóz szájon át történő beadása után a magas érzékenység és specifitás, egyszerűség és neminvazivitása, valamint alacsony költsége miatt a laktóz intolerancia diagnózisának arany standardja. Alapja a kilélegzett és a mintákban 30 percenként visszahúzott hidrogén mennyiségének mérése a laktóz orális beadása után (általában 25 g, ami kb. 500 ml tejnek felel meg). A vastagbélben nem felszívódó laktózt a bél mikrobiotája fermentálja, ennek következtében hidrogén keletkezik, amely a légzőrendszeren keresztül részben kiválasztódik. A HBT pozitív, ha a kilélegzett levegő hidrogénszintje legalább 20 ppm-rel nagyobb, mint az alapérték.

Korábbi vizsgálatokban a HBT 76–100% -os érzékenységet és 90–100% -os specificitást mutatott [21,22].

Figyelembe kell venni azonban a kólikus baktériumflóra hidrogéntermelésének hiánya vagy a közelmúltbeli antibiotikumok hamis negatív eredményeit, valamint a vékonybél bakteriális túlnövekedése (SIBO) miatti hamis pozitív eredményeket is. A teszt pontosságának növelése érdekében ajánlott az előző négy hétben kerülni az antibiotikumokat, az előző napon komplex szénhidrátot fogyasztani, valamint a vizsgálat napján tartózkodni a dohányzástól és a fizikai aktivitástól. Figyelem a hidrogén gyors növekedésére (a HBT kezdetétől számított első 90 percben) segíthet a SIBO-ban szenvedő betegek azonosításában [23].

A szubjektív tünetek jelenléte a HBT során hasznos lehet a diagnózis megerősítéséhez, de nem helyettesítheti a HBT-t, mert önmagában figyelembe véve a tünetek jelenléte alacsony érzékenységű és specifikus a laktóz-intolerancia diagnosztizálására [6]; ugyanakkor néhány beteg nem társítja a laktóz-intolerancia tüneteit a laktóz-bevitelhez vagy - sok esetben - bármilyen ételhez [24].

Az elsődleges és a szekunder hypolactasia közötti differenciáldiagnózishoz az SNP C/T-13910 jelenlétének meghatározása szükséges; a kaukázusi populációban ennek a polimorfizmusnak a jelenléte diagnosztikai célokra alkalmazható a laktóz intoleranciában is, mivel a HBT-hez képest jelentős érzékenységet (97%) és specifitást (95%) mutatott [25].

Emiatt a szájnyálkahártya hasítási sejtjein végzett ilyen típusú vizsgálat, amelyet egy egyszerű tamponnal (vagy akár vérvizsgálattal) nyernek, alternatívának tekinthető az emésztőrendszeri betegeknél az időigényes és nagyobb kihívásokkal járó lélegzetvizsgálatnak. tünetek a laktóztartalmú ételek fogyasztása után [25].

A laktóz intolerancia/malabszorpció diagnosztikai tesztjeinek összehasonlítását a 3. táblázat mutatja .

3. táblázat

A laktóz malabszorpció/intolerancia értékelésére jelenleg rendelkezésre álló tesztek jellemzőinek összehasonlítása (módosítva [6] -tól).