Makroprolaktin; A téves diagnózisú hiperprolaktinémia gyakori oka a klinikai gyakorlatban

Richa Vaishya

1 Guru Nanak szemközpont, Újdelhi, India

diagnózisú

Rahul Gupta

2 Idegsebészeti Osztály, G.B. Pant Kórház, Új-Delhi, India

Sarika Arora

3 Biokémiai Tanszék, Lady Hardinge Orvosi Főiskola, Új-Delhi, India

Absztrakt

Bevezetés

A makroprolaktin a hibás diagnózis, a felesleges vizsgálatok és a nem megfelelő kezelés oka a hiperprolaktinémiás betegeknél. Gyakorisága az azonosításának technikai nehézségei miatt nem került egyértelműen megállapításra. A legtöbb laboratórium és klinikus nincs tudatában a prolaktin-vizsgálatok makroprolaktin-interferenciáinak.

Anyagok és metódusok

Átfogó irodalomkutatást végeztek a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (http://www.ncbl.nlm.nih.gov) és a PubMed Central, az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának élettudományi digitális archívumának honlapján (http://www.pubmedcentral.nih.gov/). Az adatokat a vonatkozó könyvekben és folyóiratokban is keresték.

Eredmények

A makroprolaktin egy nem bioaktív prolaktin izoform, amely általában prolaktin monomerből és egy IgG molekulából áll, amelynek az immunoglobulinokéhoz hasonló elhúzódó clearance-e van. Ez az izoform klinikailag nem reagál, de zavarja a prolaktin kimutatására használt immunológiai vizsgálatokat.

Következtetés

A betegellátás javítása érdekében meg kell érteni és fel kell tárni a makroprolaktinémia diagnosztizálásában és patofiziológiájában a közelmúltban elért eredményeket.

Bevezetés

A humán prolaktin (PRL) az agyalapi mirigy laktotrop sejtjeinek elülső szekréciója. Mint bármely más hipofízis elülső hormonja, a PRL szekréciója is hipotalamusz kontroll alatt áll. A PRL egyedülálló az adeno-hypophysealis hormonok között, mivel szekréciójának elsődleges kontrollja inkább gátló, mintsem stimuláló. Úgy gondolják, hogy a dopamin a fő prolaktin-gátló faktor (PIF), amely szabályozza a PRL szekrécióját; A γ-aminovajsav (GABA) szintén gátolhatja a PRL felszabadulását, de a pajzsmirigy felszabadító hormon (TRH) hajlamos stimulálni annak szekrécióját.

A PRL prehormonként szintetizálódik, molekulatömege 26 kDa. Ha egy preprolaktin molekulát hasítunk, a kapott PRL polipeptid molekulatömege 23 kDa. A PRL ezen monomer formája a fő keringési forma, és kevés PRL néven is ismert, és biológiailag és immunlogikailag egyaránt aktív. A humán PRL molekulatömege azonban heterogén - a többi forma főként a nagy PRL-t foglalja magában, körülbelül 50 kDa molekulatömeggel, és a tetramer nagy-nagy formát, amelynek molekulatömege meghaladja a 150 kDa-t (1, 2). . Ez utóbbi két forma köztudottan alacsony biológiai aktivitással rendelkezik.

Történelmi jelentőség

Whittaker és mtsai. először a hiperprolaktinémia érdekes esetét írta le a domináns nagy-nagy PRL-rel a gélkromatográfián. A beteg nem mutatott olyan hiperprolaktinémiával kapcsolatos klinikai tüneteket, mint az amenorrhoea vagy a galactorrhea. A magas PRL szint ellenére spontán terhesség is lehetséges volt (3). Anderson és mtsai. szintén kimutatta a legnagyobb molekulatömegű prolaktin dominanciáját egy meddőségben panaszkodó nőben, aki később fogant. Bebizonyították a makroprolaktin komponens bioaktivitását in vitro, és felvetették, hogy az in vivo bioaktivitás hiánya a komplex nagy molekulatömegének eredménye lehet, amely megakadályozza a kapilláris endotheliumon át a célsejtekbe való átjutást (4). Később 1985-ben Jackson és mtsai. (5) először a „makroprolaktinémia” kifejezést használta olyan markáns hiperprolaktinémiás betegek esetében, akiknek a PRL főleg nagy-nagy PRL-ből állt. Ezt követően számos makroprolaktinémiás esetről számoltak be.

Jelen áttekintés célja a hiperprolaktinémia etiológiájának megvitatása, különös hangsúlyt fektetve a makroprolaktinémiára, annak diagnosztikai stratégiáira, klinikai következményeire és a klinikai körülmények között történő kimutatásának fontosságára.

Anyagok és metódusok

Átfogó irodalomkutatást végeztek a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (http://www.ncbl.nlm.nih.gov) és a PubMed Central, az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának élettudományi digitális archívumának honlapján (http://www.pubmedcentral.nih.gov/). A vonatkozó könyveket és folyóiratcikkeket is felkutatták.

Eredmények

A hiperprolaktinémia etiológiája

A hiperprolaktinémiának számos ismert oka van - mind fiziológiai, mind kóros. Bizonyos esetekben azonban a PRL magas szintje még egy kiterjedt klinikai, hormonális és neuro-radiológiai munka után sem magyarázható (6). Az ilyen betegek az idiopátiás hiper-prolaktinémia eseteibe sorolhatók. Ezen betegek némelyikének radiológiailag nem észlelhető mikroprolactinoma lehet, néhányuk azonban makroprolactinemiával járhat. A makroprolaktinémia jelentős oka lehet a hiperprolaktinémiának, ezért nem szabad figyelmen kívül hagyni a hiperprolaktinémia differenciáldiagnózisakor.

A hiperprolaktinémia okai

A hiperprolaktinémia gyakori okai nagyjából fiziológiai és kóros okokba sorolhatók, az alábbiakban leírtak szerint:

A fiziológiai okok közé tartozik

Túlzott testedzés

Kóros okok

Az emlő ismétlődő mechanikus stimulálása

Mellkasfal trauma

Az agyalapi mirigy szárát vagy a hipotalamust összenyomó koponyaűri daganatok

Üres sella szindróma

PRL-stimuláló gyógyszerek:

Dopaminerg blokkolók

Dopaminerg károsító szerek

Nem katekolamin-függő szerek

H2 receptor blokkoló szerek

Idiopátiás: (ismeretlen okok), amelyek oka lehet a makroprolaktin

A makroprolaktinémia kórélettana

Az állapotot a keringő nagy molekulatömegű PRL formák túlsúlya jellemzi, amelyek anti-PRL immunglobulinokkal párosulnak. Megállapították, hogy ezek az autoantitestek alacsony receptor-affinitású (7–11) immunoglobin G (IgG) izotípusok. Az autoantitestek IgG természetét alátámasztó másik bizonyíték a makroprolaktin jelenléte a magzati köldökvérben egy makroprolactinémiában szenvedő anyától (12), ami arra utal, hogy az IgG-hez kötött prolaktin az anyától a magzatig passzívan továbbjut.

Pozitív korrelációt mutattak ki az anti-PRL antitest titerekkel és a szérum PRL koncentrációkkal, amelyek autoantitesteket jeleznek a hiperprolaktinémia lehetséges okaként ilyen esetekben (10). A makroprolaktinémia akkor fordul elő, amikor a betegek prolaktinjának több mint 30-60% -a makroprolaktin formájában van (13). A makroprolaktinémia magas elterjedtsége ellenére ezeknek az antitesteknek a patogenezise és forrása továbbra sem tisztázott.

Ezen ellenanyagok forrására vonatkozó spekulációk arra utalnak, hogy egyes fehérjék poszttranszlációs módosításai (glikoziláció és foszforiláció) neoepitópokat hozhatnak létre az autoantitestek termeléséhez (14, 15). Beszámoltak a PRL transzláció utáni módosításairól is: glikozilezés a legtöbb fajnál; foszforiláció patkányokban, szarvasmarhákban és madarakban; dezaminálás patkányokban, egerekben, juhokban és emberekben, valamint szulfatálás juhokban, juhokban és bivalyokban (16). Továbbá Hattori és mtsai. nemrégiben kimutatta, hogy az emberi hipofízis PRL foszforilálódott a szerin maradványainál, és részben defoszforilezett formában létezett a vérben (17). Ha a PRL hipofízisének foszforilezett formái intoleránsak az immunrendszerrel szemben, akkor a PRL ilyen formáinak szivárgása hypophysitis vagy defoszforilezés hiánya esetén autoimmun választ okozhat, amely makroprolaktinnal társult autoantitestek jelenlétéhez vezet.

A monomer prolaktin bioaktív, míg a makroprolaktin biológiailag inaktívnak tekinthető, bár megőrzi immunreaktivitási tulajdonságait (7, 10, 18, 19). A makroprolaktin jellemzésével kapcsolatos nemrégiben végzett tanulmány megerősítette, hogy főleg egy IgG-molekulát/fragmenst tartalmaz PRL-molekulával (20). Kavanaqh és mtsai. kiértékelte a releváns autoimmun markereket, ilyen esetekben szérumokat vizsgáltak antithyroid antitestek, antinukleáris antitestek, C-reaktív fehérje (CRP) és CD5 pozitív B sejtek szempontjából. Normál, hiperprolaktinémiás és makroprolaktinémiás szérumokat hasonlítottak össze, és a makroprolaktinémiás szérumok nem szolgáltak semmilyen bizonyítékot az autoimmunitás markerek növekedésével kapcsolatban, összehasonlítva a másik kettővel, ami arra utal, hogy nincs valószínű összefüggés a makroprolaktin autoimmunitása között (20).

A molekula kötött formája nem képes kötődni a receptoraihoz, ami a hipotalamusz negatív visszacsatolási mechanizmusának meghibásodását eredményezi, ami hiperprolaktinémiához vezet. Ugyanakkor a makroprolaktin nem tisztul ki könnyen a vesékből, ami a szervezetben megnövekedett koncentrációhoz vezet.

A patkányokon végzett clearance vizsgálat azt mutatta, hogy az IgG-hez kötött PRL lassabban ürül ki a keringésből, mint a szabad PRL (10). Egy nemrégiben végzett tanulmány azt is kimutatta, hogy az anti-PRL autoantitestek legalább 5 hétig stabilak, ami arra utal, hogy a makroprolaktinémia krónikus állapot emberben (21).

A makroprolaktin laboratóriumi vizsgálata

Nagy aggodalomra ad okot az a tény, hogy a makroprolaktinémiát gyakran elhanyagolják a hiperprolaktinémia differenciáldiagnózisában. Következésképpen szükség lehet a betegek felesleges és költséges diagnosztikai vizsgálatokon, nem megfelelő kezeléseken és felesleges utánkövetéseken. Ennek leggyakoribb oka a szakemberek tudatosságának hiánya, részben pedig a megfelelő és költséghatékony diagnosztikai módszerek hiánya lehet.

A makroprolaktinról kiderül, hogy befolyásolja a prolaktinhoz használt legtöbb kereskedelemben kapható immunvizsgálatot. Ennek eredményeként hamisan magas prolaktinértékeket (látszólagos hiperprolaktinémia) kapunk, és ezek az értékek az alkalmazott vizsgálati módszertől függenek (11).

A PRL mérésére használt immunvizsgálatokat három osztályba osztották a makroprolaktinnal való reaktivitásuk szerint: alacsony, közepes és magas olvasási módszerek (22).

Korábban nem állt rendelkezésre laboratóriumi módszer a makroprolaktin egyszerű diagnosztizálására. Néhány tanulmány jelzi a prolaktin szuppresszív és stimuláló tesztek alkalmazását (bromokriptint, dopamint és TRH-t használva) makroprolaktinémiás betegeknél, de ellentmondásos eredménnyel (10, 23).

A gélszűréses kromatográfia (GFC) köztudottan arany standard vagy referencia teszt a makroprolaktin kimutatásához (24), de ez időigényes és munkaigényes módszer, amely elriasztja a klinikusokat egy nem egyértelmű megállapítás feldolgozásától. Az utóbbi években azonban a polietilén-glikol (PEG) kicsapási módszer egyszerű, olcsó és gyors módszert kínált a makroprolaktin kimutatására (25). Nagyon alkalmas módszer a makroprolaktin szűrésére, és 27-szer olcsóbb a gélszűrési kromatográfiához képest (26). 25% PEG-koncentrációt adunk a szérumpróba alikvotjához, és a PEG-vel kezelt mintát rövid ideig inkubáljuk, majd centrifugáljuk, hogy kicsapódjon a makroprolaktin. Centrifugálás után teszteltük a kicsapatlan prolaktint tartalmazó felülúszót és a szérumminta kicsapatlan alikvot részét. A PEG utáni 40% alatti helyreállást megbízható diagnosztikai kritériumnak tekintik a makroprolaktin számára; Ideális esetben a kromatográfiai feldolgozáshoz 40-50% körüli helyreállítási értékeket kell venni, és az 50% feletti értékek kizárják a makroprolaktinémiát (25–27). Újabb tanulmányok is megerősítették, hogy a PEG kicsapási módszer megbízható és költséghatékony módszer a makroprolaktin diagnosztizálására (28, 29).

Ram és mtsai. (30) azt találták, hogy a monomer PRL-t PEG-vel együtt kicsapják a szérum globulinokkal, és a megnövekedett szérum globulin-koncentrációk növelhetik a PEG-vel kicsapott monomer PRL mennyiségét, hamis becslést adva a monomer PRL-re és hamis benyomást keltve a makroprolaktin jelenlétére. A PEG kicsapódási teszt eredményeit ezért körültekintően kell értelmezni magas szérum globulin-koncentrációban szenvedő betegeknél, például IgG myeloma és humán immunhiányos vírus [HIV] fertőzés miatti poliklonális hypergammaglobulinaemia esetén.

Radiológiai értékelések a makroprolaktinémiában

Az agyalapi mirigy képalkotása számítógépes axiális tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) általában negatív a makroprolaktinémiában szenvedő betegeknél. Bizonyos esetekben azonban röntgen rendellenességek jelentkeznek, de a gyakoriság sokkal kisebb, mint más okok miatt hiperprolaktinémiában szenvedő betegeknél. Az agyalapi mirigy rendellenességeinek egyik tanulmányban megfigyelt váratlanul magas gyakorisága miatt a szerző azt javasolta, hogy a hiperprolaktinémiás állapotok diagnosztikai algoritmusának tartalmaznia kell mind a polietilénglikol (PEG) kicsapódási tesztet, mind az MRI képalkotást (31).

Vita

A makroprolaktin nem függ össze az életkorral. Mindkét nem érintett, bár a betegek többsége nő. A makroprolaktinémiában szenvedő betegeknél általában normális a menstruációs ciklus, minimális a galactor-rhea és a spontán fogamzás. Egyes betegeknél azonban hiperprolaktinémia klinikai tünetei jelentkezhetnek, ha mind a makroprolaktin, mind a kevés PRL magas szinten van (10). Hittori N. et al. Tanulmányában 15 makroprolactinémiás nőt értékeltek, és kiderült, hogy 11-nek normális a menstruációja, kettőnek oligomenorrhoea és kettő posztmenopauzális állapotban van (10). E betegek közül kettő galactorrheara is panaszkodott.

Vallette-Kasic és munkatársai egy másik tanulmányában 106 makroprolaktinémiás beteg közül 61% -uk normális menstruációval rendelkezett, 54% -uknál pedig nem volt galactorrhea (24). Egy másik, hiperprolaktinémiában szenvedő, 14–40 éves hiperandrogén nőkben végzett vizsgálatban a betegek 55% -ában igazolták a makroprolaktin jelenlétét (32).

Taghavi M. és mtsai. 17 terméketlen nőt vizsgáltak hiperprolaktinémiában makroprolaktin miatt PEG alkalmazásával. Ezeknek a nőknek körülbelül 35% -ánál találtak makroprolaktinémiát. A valódi hiperprolaktinémiában szenvedő nők 81,8% -ában és a makroprolactinémiában szenvedő nők 33,3% -ában volt megfigyelhető a galaktor-rhea, míg az oligomenorrhoea a nők 90,9% -ában és 16,6% -ában volt megfigyelhető (33). Az agyalapi mirigy képei azonban normálisak voltak a valódi hiperprolaktinémiában szenvedő nők 45,5% -ánál és a makroprolactinemiás nők 100% -ánál.

A makroprolaktinémia tünetmentes megjelenésének lehetséges okai közé tartozik az antitestek kötődése a PRL receptorok epitópjaihoz, ezáltal csökkentve a bioaktivitást; míg mások kötődhetnek a receptor kötődésétől független epitópokhoz. Hattori és mtsai. nemrégiben arról számoltak be, hogy az anti-PRL autoantitestek epitópjai makroprolaktinémiás betegeknél az emberi PRL receptorok 1. kötőhelye közelében helyezkedtek el (34), ami arra utal, hogy az anti-PRL autoantitestek versenyezhetnek a PRL molekulával a receptoraihoz való kötődésért, ami csökkent in vivo bioaktivitás. A tünetek hiányának második oka valószínűleg a makroprolaktin korlátozott aktivitásával függ össze. Vizsgálatok történtek arra utalva, hogy hiányzik a makroprolaktin az agyalapi mirigy szövetében és az extravaszkuláris térben (cerebro-spinális folyadék) (35). Az agyalapi mirigy szöveteinek táptalaja szintén nem mutatott makroprolaktint a makroprolaktinnak tulajdonítható hiperprolaktinémia esetén (24). A makroprolaktin hiánya az extravaszkuláris terekben és az agyalapi mirigyben a makroprolaktin molekulák nettó töltésének nagy molekulatömegével/változásával magyarázható, amelyek nem tudnak átjutni az endotheliumon, és így az intravaszkuláris rekeszben maradnak, megakadályozva annak hozzáférését a PRL receptorokhoz.

Másrészt a kevés PRL szintjének emelkedése a hiperprolaktinémia klinikai tüneteinek megjelenéséhez vezet, ami arra utal, hogy a PRL kötődése a receptorhoz és a poszt-receptor mechanizmusok sértetlenek. A legújabb vizsgálatok azonban vitatták, hogy a makroprolaktin némi in vivo bioaktivitással bírhat; ezért a potenciálisan bioaktív PRL keringő raktárának tekinthető. Lehetséges, hogy a makroprolaktinban lévő alacsony affinitású, nagy kapacitású IgG antitesttől való szakaszos disszociáció a monomer PRL fokozott biohasznosulásához vezethet (36).

Így felmerül annak szükségessége, hogy különbséget tegyünk a makroprolaktinémia látszólagos jóindulatú klinikai állapota között, hogy a hiperprolaktinémiát teljes egészében a makroprolaktin jelenléte és a valódi hiperprolaktinémia magyarázza, amely a monomer PRL megemelkedett szintjének köszönhető és terápiát igényel. A makroprolaktinémiáról nem ismert, hogy specifikus kezelést igényelne (10, 25), és az erre a célra elvégzett vizsgálatok során nem találtak választ az antiprolaktinémiás kezelésre (10, 19). Egy tanulmány azonban kimutatta, hogy a dopamin agonistákkal végzett kezelés csökkenti a szérum makroprolaktin szintjét (37).

Következtetés

A modern tudományos szakirodalom hangsúlyozza a nagy molekulájú prolaktin izoformák klinikai jelentőségének kérdését. A macroprolactinaemia több éven keresztül nem keltett nagy figyelmet, mivel a nagy formák azonosítása nem volt ismert, és gélszűréssel történő azonosításuk nehéz és költséges volt. Az utóbbi években azonban tanulmányozták a témát, különös tekintettel a PEG módszer bevezetésére a makroprolaktin diagnosztizálására. Az irodalomból kiderül, hogy a makroprolactinaemia azonosításának elmulasztása szükségtelen vizsgálathoz, helytelen diagnózishoz és nem megfelelő kezeléshez vezet.

A klinikusoknak a makroprolaktinémiát be kell vonniuk a hiperprolaktinémia differenciáldiagnózisába. A makroprolaktin jelenlétét mindig gyanítani kell, ha a beteg klinikai története és/vagy radiográfiai adatai nem kompatibilisek a PRL értékeivel. Az orvosi laboratóriumok tudatossága nagyon fontos, mivel nem sok laboratórium veszi figyelembe a makroprolaktin interferenciáját a PRL-vizsgálatokban. A magas PRL értékű betegek rutinszűrése erősen ajánlott a képalkotó és dopamin agonista kezelés csökkentése, valamint az idő és a pénz megtakarítása érdekében. Javasoljuk azonban, hogy a laboratóriumok a költséghatékony PEG-módszer alkalmazása előtt validálják módszerüket a GFC-vel való összehasonlítással (saját prolaktin-esszéjükkel). A makroprolaktin molekuláris aspektusait és patofiziológiáját jellemző további vizsgálatokra van szükség a makroprolaktinémia klinikai jelentőségének és jelentőségének megértéséhez.

Elismerés

Nem voltak összeférhetetlenségek.

Megjegyzések

A cikk idézése: Vaishya R, Gupta R, Arora S. Macroprolactin; a téves diagnózisú hiperprolaktinémia gyakori oka a klinikai gyakorlatban. J Reprod Infertil. 2010; 11 (3): 161-167.