A neuroendokrin daganatok szcintigráfiai értékelése

az alkalmazott radiológiától
Michael W. Hanson, orvos

Dr. Hanson a nukleáris orvostudományi osztály radiológiai docense és a belgyógyász klinikai adjunktus a kardiológiai osztályon a Duke University Medical Centerben, Durham, NC.

Bevezetés

A neuroendokrin daganatok olyan sejtekből származnak, amelyek az idegcsúcsból származnak. Bár ezek a sejtek közös embriológiai eredetűek, a test különböző helyszíneire és szervrendszereire oszlanak el, ahol különféle daganattípusokat eredményezhetnek, amelyek közös embriológiai eredetükkel rokonok. Ezeknek a sejteknek közös jellemzője a peptidhormonok termelésének képessége és az aminok bizonyos prekurzorokból történő szintetizálásának képessége, aminek eredményeként létrejött az amin prekurzor felvétele és dekarboxiláció néven ismert koncepció. [1] Ezeket a sejteket APUD sejteknek neveztük. Összességében az ezekből a sejtekből származó tumorokat Pearse APUDoma-ként osztályozta, amelyeket jelenleg gyakrabban neuroendokrin daganatoknak neveznek.

Az APUD-sejtek olyan peptideket és aminokat termelnek, amelyek hormonokként vagy neurotranszmitterekként hatnak az egész testben. Ezek az APUD-sejtek különböző szervrendszerekben helyezkednek el, például az agyalapi mirigyben, a hasnyálmirigyben, a mellékvesében, a pajzsmirigyben és a gyomor-bél traktusban. A neuroendokrin sejtek által felszabaduló szabályozó peptidek hormonként, neurotranszmitterként vagy parakrin hormonként működhetnek. Az a felfedezés, hogy ezekhez az APUD-sejtekhez kapcsolódó jellegzetes aminok és peptidek jelen vannak a központi idegrendszerben és a perifériás idegrendszerben, a neuroendokrin kifejezés megfogalmazását eredményezte, hogy felhívja a figyelmet az idegi és az endokrin rendszer közötti kapcsolatra.

A neuroendokrin tumorok közé tartoznak olyan daganatok, mint az agyalapi mirigy adenómái, a hasnyálmirigy szigeti sejtdaganatai, feokromocitóma és a mellékvese medullájából származó neuroblasztóma, a pajzsmirigy C-sejtjeiből származó medulláris pajzsmirigyrák, a gyomor-bél traktusból származó carcinoid tumorok (vagy ritkábban) a tüdőből) és paragangliomák.

Általában a neuroendokrin daganatok anatómiai és/vagy fiziológiai-funkcionális képalkotása azoknak a betegeknek van fenntartva, akiknek klinikai kórtörténete gyanús egy neuroendokrin daganat szempontjából, amelyet a primer hormonok és/vagy metabolitok emelkedett szintje támogat a plazmában és/vagy vizeletben. Ezeket a betegeket anatómiai képalkotó vizsgálatokkal, például komputertomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) lehet értékelni, és e daganatok funkcionális állapotát szcintigráfiás fiziológiai képalkotással, például radioaktívan jelzett meta-jodobenzilguani- étkezni (MIBG) vagy radioaktívan jelölt oktreotidot (Octreoscan). Ezeket a képalkotó technikákat kiegészítő tanulmányoknak kell tekinteni, nem pedig versenyképes modalitásoknak, mivel ezek mindegyike fontos szempontokat nyújt ezen alapdaganatok értékelésében a beteg kezelése szempontjából. A fennmaradó vita ezen tumorok szcint-grafikus értékelésére fog összpontosítani.

Meta-jód-benzil-guanidin

Az I-131 pajzsmirigy-felvételének hatékony megakadályozása érdekében az I-131 MIBG-vizsgálatra tervezett betegeknek szuper-telített kálium-jodidot (SSKI) kell kapniuk egy napig az I-131 MIBG injekció beadása előtt és azt követően 6 napig. . Az I-131 MIBG beadott átlagos dózisa 2,0 mCi (74 MBq). A teljes test elülső és hátsó képeit 48 órán belül készítik.

A normál I-131 MIBG teljes test vizsgálat során a leggyakrabban látható szervek közé tartoznak a nyálmirigyek, a máj, a lép és a húgyhólyag [13] (1. ábra). Az I-131 MIBG felvétele a nyálmirigyekben és a lépben valószínűleg e szervek szimpatikus belső vációjával függ össze. A máj vizualizációja valószínűleg összefügg a térfogatával és az érrendszerével. Előfordulhat bizonyos I-131 MIBG májfelvétel, mivel a máj a katekolamin lebontásának fő helyszíne. A húgyhólyag láthatóvá válik az I-131 MIBG vesén keresztül történő kiválasztása eredményeként. A ritkábban és kevésbé intenzíven vizualizált szervek közé tartozik a szívizom, a tüdő, a vesék és a normál mellékvesék. Jellemzően a pajzsmirigy nem látható azoknál a betegeknél, akiket az SSKI előkezelése blokkolt. A vastagbél változó mértékben látható, ami összefüggésben lehet az epe és/vagy a hasnyálmirigy kiválasztódásával, a gasztrointesztinális epithelium szekréciójával és az I-131 MIBG-t tartalmazó lenyelt nyállal.

1.ábra.

Az I-131 MIBG normális biodisztribúciója kimutatható az orrgaratban, a nyálmirigyekben, a májban, a lépben és a húgyhólyagban. A hasban halvány nyomjelző felhalmozódás figyelhető meg, amely megfelel a várható bélaktivitásnak.

Az eredetileg I-131 MIBG-vel képzett tumorok közös embriológiai eredetűek, amelyek az idegcsúcs sejtjeiből származnak. Noha vannak eltérések, ezeknek a daganatoknak számos jellemzőjük van, ideértve az I-131 MIBG felhalmozására képes neuroszekretoros granulátumok jelenlétét is. Ez a közös jellemző a feokromocitómák, a karcinoiddaganatok, a neuroblasztómák és a pajzsmirigy medulláris karcinóma képalkotási kísérleteihez vezet. Változó sikert aratott e különféle daganatok I-131 MIBG-vel történő leképezése .

2. ábra a.

2. ábra b.

Egy 44 éves nő hátfájással jelentkezett. (A) A CT-vizsgálat nagy jobb suprarenalis tömeget mutatott (nyíl). (B) Egy 48 órás késleltetett I-131 MIBG-vizsgálat a nyomjelző felhalmozódásának (nyíl) nagy fókuszát mutatta, amely megfelel a tömegnek. Ezenkívül diffúzan rendellenes csontváz-felhalmozódás van a nyomjelzőben, összhangban a csontos metasztázisokkal. A patológia egy ganglioneuroblastomát tárt fel.

A MIBG képalkotás érzékenysége a feokromocitóma kimutatására 80% és 90% között mozgott. [6] A bizonyított feokromocitómák I-131 MIBG felhalmozódásának sikertelenségére adott magyarázat megoldatlan. A lokalizáció hiánya a felvétel, tárolás vagy szekréció útvonalának bárhol bekövetkező változásokból származhat az elsődleges tumorban vagy az áttét helyén. Úgy tűnik, nincs összefüggés az I-131 MIBG felhalmozódása és a tumor helye vagy szövettani felépítése között. Közvetlen arányos összefüggést mutattak ki az I-131 MIBG százalékos felvétele és a szöveti szakaszokban azonosított szekréciós granulák száma között, ami nem jó mutató a daganat szekréciós állapotára, de jól mutatja a tárolt hormon mennyiségét. . Ezért a feokromocitóma magas MIBG felvétele előfordulhat azokban a daganatokban, amelyek bőséges hormont tartalmaznak, míg alacsony MIBG felvétel fordulhat elő azokban a daganatokban, amelyek kevesebb hormont tartalmaznak.

A carcinoid tumorok értékelésében az orvosi központunk egyik tanulmányában 82 betegből 48 (59%) mutatta az I-131 MIBG rendellenes felhalmozódását az elsődleges daganatban vagy egy távoli metasztatikus helyen. [9] A képalkotás sikere a hasnyálmirigyből eredő daganatok 80% -ában (5 betegből 4) a hörgőből származó carcinoidok csak 11% -áig változott (9 betegből 1). Egy 41 betegből álló alcsoportban, akiknél a szérum szerotoninszintje megemelkedett, daganatuk eredetétől függetlenül, 80% -uknál az I-131 MIBG felhalmozódása rendellenes volt. A karcinoid tumorokban az I-131 MIBG felvétel változékonyságának magyarázata szintén megoldatlan. A daganatokban az előgombából, a középbélből vagy a hátsó bélből ismert ismert biológiai különbségek, például neuroszekretorus szemcséik elektronmikroszkópos megjelenése, távoli áttétek mintázata vagy neurohumorális szekréciós jellemzők nem adnak megfelelő megoldást erre a kérdésre. Csakúgy, mint a feochromocytoma esetében, a lokalizáció hiánya a felvétel, tárolás vagy szekréció útján bárhol bekövetkező változásokból eredhet az elsődleges daganatban vagy az áttét helyén.

A neuroblasztómát sikeresen leképezték I-131 MIBG-vel, a daganatok kimutatására vonatkozó kumulatív érzékenység a jelentett vizsgálatokból körülbelül 91% volt. [14-16] Más daganatok, például a pajzsmirigy medulláris carcinoma, paragangliomák és egy polipeptid -gastrin-szerotonint szekretáló hasnyálmirigy daganatot írtak le, de kisebb mértékben, mint a gyakrabban képviselt feokromocitómák és karcinoid tumorok.

Indium-111 OctreoScan

Azáltal, hogy képes volt gátolni a különféle hormonok szekrécióját, feltételezték, hogy a szomatosztatin terápiásán alkalmazható a tünetek enyhítésére és talán a tumor növekedésének gátlására. A natív szomatosztatin alkalmazásának sikerét azonban ennek a neuropeptidnek bizonyos jellemzői, főleg rövid, 3 percnél rövidebb felezési ideje, valamint a hormon infúzió utáni visszapattanó hiperszekréciója rontotta. Ezekkel a korlátozásokkal megpróbálták szintetizálni a szomatosztatin analógját, amely fenntartaná annak jó farmakológiai hatását, elkerülve ugyanakkor annak főbb hátrányait. Ez a kutatás az oktreotid (Sandostatin, Novartis Pharmaceuticals Corp., Kelet-Hannover, NJ) kifejlesztéséhez vezetett, amely az első kereskedelmi forgalomban kapható analóg, amely kötődne a daganatok szomatosztatin-receptoraihoz, hogy elnyomja az endokrin szekretáló tumorokból származó hormonok túlzott szekrécióját. Az oktreotid védett az enzimatikus lebomlástól, felezési ideje körülbelül 2 óra, és nem eredményezi a beadás utáni visszapattanó hormon szekrécióját.

A szomatosztatin receptorokhoz kötődő oktreotid kifejlődését követően megpróbálták ezt a szert radioaktívan megjelölni annak érdekében, hogy láthatóvá tegyék a daganatokban jelenlévő nagy sűrűségű szomatosztatin receptorokat. 1987-ben a Dijkzigt Rotterdami Egyetemi Kórház kutatói bevezették az I-123-jelzett Tyr-3 oktreotidot. Ezen szer alkalmazásával a neuroendokrin tumorok in vivo vizualizálhatók voltak a szomatosztatin receptorok azonosítása alapján. [19-21] Ennek a szernek azonban hátrányai közé tartozott az I-123, a a vegyszer nehezen címkézhető és magas a hasi radioaktivitása, mivel ennek az anyagnak a májon keresztül történő ürülése elv.

Az I-123 Tyr3-oktreotiddal kapcsolatos nehézségek leküzdése érdekében kifejlesztették az oktreotid második, radioaktívan jelölt analógját, amelyet dietilén-triamin-penta-ecetsav (DTPA) konjugálásával állítottak elő a bázikus oktreotid-molekulához, amely lehetővé tette az indium-keláttal történő radioaktív jelölést. 111. [22] Ez az OctreoScan néven ismert radiofarmakon főleg a vesén keresztül választódik ki, a dózis 90% -a az injekció beadását követő 24 órán belül jelen van a vizeletben. A preferenciális veseürítés lehetővé teszi a hasi daganatok helyének tisztább megjelenítését, kevesebb háttéraktivitással. Bár kisebb mértékű a máj-epekiválasztás, a hasi háttér sokkal kisebb problémát jelent az OctreoScan-nál, mint az I-123 Tyr3-oktreotiddal. Viszonylag hosszú, hatékony felezési idejével az OctreoScan nagyon sikeresnek bizonyult a szomatosztatin-receptort hordozó daganatok vizualizálásában 24-48 óra elteltével, amikor a zavaró háttér-radioaktivitást a vese clearance csökkenti.

Az In-111 OctreoScan beadott átlagos dózisa 6,0 mCi (222 MBq). A beteget jól hidratálni kell bőséges folyadékbevitel mellett a radiofarmakon injekció előtt és utána 1 napig, hogy növelje a radiofarmakon vese kiválasztását és csökkentse a sugárterápiát. A teljes test elülső és hátsó képeit 4 és 24 órán belül készítik. Opcionális SPECT vizsgálat 24 órán belül megszerezhető. Bár a beadott dózisnak csak kb. 2% -a esik ki máj- és epekiválasztásból, vannak esetek, amikor a hasi képalkotás előtt mérlegelni lehet egy enyhe hashajtót tartalmazó standard bélpreparátum alkalmazását. Szükség esetén a képalkotás 48 órán belül is elvégezhető, ha nehézséget okoz a tumor megkülönböztetése a normális bélaktivitástól. Az In-111 Octreo-Scan normális biodisztribúciója magában foglalja a májat, a lépet, a vesét és a húgyhólyagot (3. ábra).

3. ábra.

Az In-111 OctreoScan normális biodisztribúciója a májban, a lépben, a vesében és a húgyhólyagban mutatkozik meg 4 órán belül. Halvány tevékenység a mellekben is megfigyelhető. 24 órára a minimális aktivitás a bélben is meghatározható.

Az OctreoScan az egész test szövetében lévő szomatosztatin receptorokhoz kötődik, de nagyobb daganatokban koncentrálódik, amelyek nagyobb sűrűségű szomatosztatin receptorokat tartalmaznak. Számos daganatot mutattak be ezzel a szerrel. [23-25] Az OctreoScan nagyon érzékeny a carcinoid tumorok kimutatására (4. ábra), 80–100% -os érzékenységgel. A feokromocitóma és a neuroblasztóma szintén nagyon kimutatható az OctreoScan alkalmazásával, a jelentett érzékenység kb. 87%, illetve 89%. A beadott radiofarmakon és pásztázási technikák dózisának változékonyságával járó protokollok szerint a gasztrinómák kimutatására jelentett érzékenység (5. ábra) 60% és 90% között változott. Az OctreoScan segítségével képviselt további daganatok közé tartoznak az inzulinómák, agyalapi mirigy daganatok, paragangliomák és a pajzsmirigy medulláris karcinóma.

4. ábra.

Egy 73 éves nő hasi fájdalommal jelentkezett. Az epehólyag ultrahangja hyperechoikus elváltozásokat mutatott a májban; az ezt követő hasi CT-vizsgálat megerősítette a jobb májlebeny peremnövelő elváltozásait, amelyek biopsziával összhangban voltak a carcinoid tumorral. A 24 órás késleltetett egész testű OctreoScan kép kóros máj-, paraaorta- és kismedencei nyomjelző felhalmozódást mutatott, kompatibilis a karcinoid metasztázisokkal.

5.a ábra
b

Gasztrinómás 57 éves férfi. (A) Egy 48 órás késleltetett OctreoScan kép a rendellenes nyomjelző felhalmozódásának különálló gócait mutatta ki a hasnyálmirigy, a máj és a jobb para-aorta nyirokcsomó régiójában. Az orvosi kezelés ellenére a szérum gasztrinszint tovább emelkedett. (B) A 3 hónappal később megszerzett, ismételt 24 órás OctreoScan kimutatta a betegség markáns intervallumban történő előrehaladásának mértékét, kiterjedt májmetasztázisokkal.

Az OctreoScan képalkotás érzékenysége csökkenhet azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg terápiás dózisban kapják a Sandostatin-t. Az OctreoScan beadása előtt meg kell fontolni az oktreotid terápia ideiglenes felfüggesztését, konzultálva a beteg beutaló orvosával. Ha az oktreotid ideiglenes visszavonása nem lehetséges, akkor is megpróbálható a képalkotás, még akkor is, ha a beteget terápiában tartják. Kimutatták, hogy az oktreotid súlyos hipoglikémiát produkál inzulinómás betegeknél. Mivel az OctreoScan az oktreotid analógja, intravénás glükózt kell beadni az OctreoScan beadása előtt és alatt azoknak a betegeknek, akiket gyanított inzulinóma szcintigráfiai értékelésére irányulnak.

A neuroendokrin tumor szcintigráfia előnyei

Számos neuroendokrin daganat sikeresen vizualizálható az I-131 MIBG vagy az In-111 OctreoScan [26-29] segítségével (az 1. táblázathoz kattintson ide) Ezeket a szereket a normál szövetek és a neuroendokrin tumorok különböző mechanizmusokkal veszik fel, a fentiek szerint. A szcintigráfiai képalkotás inkább kiegészíti az anatómiai képalkotó vizsgálatokat, mint például a CT vagy az MRI, nem pedig közvetlenül verseng velük. A szcintigráfiai képalkotásnak a neuroendokrin daganatok értékelésében történő alkalmazására számos jelzés utal.

A szcintigráfiai vizsgálatok kiegészíthetik azokat az eseteket, amikor az anatómiai képalkotó vizsgálat egyértelmű. Ezenkívül a szcintigráfia hozzáadhat specifitást és fokozott bizalmat a CT vagy MRI tömegének nem invazív diagnózisában, amely gyanús egy primer vagy metasztatikus neuroendokrin daganat szempontjából. Bizonyos esetekben, például pheochromocytoma gyanúja esetén a szcintigráfia tekinthető az első képalkotó technikának a beteg értékelésében. A betegség helyeinek lokalizálása mellett a neuroendokrin daganatok szcintigráfiája funkcionális értékelést adhat a betegség állapotáról. Az egész test képalkotó képességével a nukleáris képalkotás kiváló technika távoli áttétek vagy multifokális diszkrét megkeresésére. A szcintigráfia értékelheti a daganat megismétlődését is, például olyan rendellenességek kiértékelésében, mint például a feltételezett hegszövet vagy a posztoperatív helyen vagy annak közelében található visszatérő daganat (6. ábra), valamint a terápiás beavatkozások hatékonyságát is. Végül szcintigráfia végezhető a tumor nyomjelző felvételi jellemzőinek értékelésére, ha mérlegeljük a radionuklid terápiát, például nagy dózisú I-131 MIBG terápiát [30-33] (7. ábra).

6a. Ábra.
időszámításunk előtt

Egy 29 éves nő hasi fájdalommal jelentkezett. Az MRI kimutatta a bal mellékvese nagy tömegét és a jobb májlebeny elváltozását. (A) Az elülső has egyidejű I-131 MIBG vizsgálata fokozott nyomjelző felhalmozódást mutatott az elsődleges tömegben és a jobb máj lebenyben. A patológia feltárta a feokromocitómát. (B) A bal adrenalectomia és a jobb oldali szegmentális májreszekció után 7 hónappal végzett CT-vizsgálat nyomon követést mutatott a bal mellékvese ágyában (nyíl). (C) Egy ezt követő ismételt I-131 MIBG-vizsgálat izolált nyomjelző-felhalmozódást mutatott (nyíl), összhangban a műtét utáni reziduális vagy visszatérő pheochromocytomával.

7. ábra.

Egy 71 éves nő, akinek kórelőzményében vékonybél carcinoid és májáttétek voltak. (A) A 48 órás standard I-131 MIBG-vizsgálat szétszórt fokozott nyomjelző-felhalmozódási gócokat mutatott a hasban (főleg a jobb alsó kvadránsban) és a májban. (B) Javított képminőség és a hasi és májáttétek magabiztosabb lokalizációja igazolható az egész test ismételt felvételén, amelyet 72 órával kaptunk 410 mCi I-131 MIBG terápiás beadása után.