Növekedési hormon és elhízás!

Növekedési hormon - mi ez és mit csinál? Elgondolkodott már azon, hogy mi a növekedési hormon (GH) körüli hype? Olvassa el, és felfedezi az igazság mögött rejlő tudományt.

Az a megfigyelés, miszerint a növekedési hormon (GH) szekréciója károsodott az elhízásban, és visszafordítható a súlycsökkenés után, rengeteg kutatást indított el, amelyek segítettek megérteni, hogy a GH hogyan hat az adipocitákra a lipolízis és a lipogenezis szabályozásában. Kölcsönösen kezdjük megérteni, hogy az adipociták, mint szekréciós szervek, hozzájárulnak a GH szekréció szabályozásához.

A GH károsodott szekréciója az elhízásban, valamint a GH túlnyomórészt lipolitikus hatása számos olyan tanulmányra késztetett, ahol a GH-t sikeresen alkalmazták elhízott betegeknél jelentős súlycsökkenés kiváltására.

Ebben a rövid áttekintésben először a GH adipocita működésére gyakorolt hatását szeretném megvizsgálni, majd a GH szekréció adipocita szabályozásának fordított témájával foglalkoznék, különös hangsúlyt fektetve arra, hogy az elhízás hogyan rontja a GH szekrécióját. Végül megvizsgáljuk, hogyan használták a GH-t terápiásán az elhízás kezelésére.

A GH élettani hatása az adipocitákra

Az adipocitákban aktív két enzim, amely kiemelkedően fontos a lipogenezis (zsírfelhalmozódás) és a lipolízis (a tárolt trigliceridek szabad zsírsavakká [FFA] lebontása) szabályozásában, a lipoprotein lipáz (LPL) és a hormonérzékeny lipáz (HSL); mindkettőt érinti a GH. A trigliceridek felhalmozódását a zsírszövetben elsősorban az LPL szabályozza.

A triglicerideket nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) és kilomikronok formájában tárolják a zsírsejtekbe. Az LPL-t az adipociták szintetizálják, majd kiválasztják az intracelluláris térbe, majd az adipocitákat ellátó erek vaszkuláris endotheliumjának luminalis részéhez kapcsolódik. Ott hidrolizálja a VLDL és a chilomicron részecskék triglicerid frakcióját, felszabadítva az FFA-t, amelyet az adipociták vesznek fel.

Kimutatták, hogy a GH gátló hatást fejt ki a zsír LPL-re (1,2), az intraabdominális zsírlerakódásokban az LPL-aktivitás erőteljesebben csökken, mint a szubkután zsírban (3). Nem világos, hogy a GH pontosan hogyan gátolja az LPL-t. Úgy tűnik, hogy a GH-kezelés nem befolyásolja az LPL gén expresszióját vagy az mRNS szintjét, ezért feltételezzük, hogy a hatás poszttranszlációs, a GH valamilyen módon befolyásolja az enzim aktivitását (1).

Mindenesetre a nettó hatás az, hogy a GH csökkenti a szabad zsírsavak zsírsejtek általi felvételét, ami egyértelmű antiadipogén hatás.

Meg kell jegyezni, hogy számos más hormon jelentős módon befolyásolja az LPL aktivitását. Az inzulin az a hormon, amely a legnagyobb mértékben képes stimulálni az LPL aktivitást, hozzájárulva ennek a hormonnak a jól ismert lipogén hatásához. Ezzel szemben a katekolaminok (pl. Epinefrin) erősen csökkentik az LPL-t, hozzájárulva a zsír felhalmozódásának gátlásához. A tesztoszteron és az ösztrogén egyaránt gátolja az LPL-t, hozzájárulva zsírégető tulajdonságaikhoz (4).

A második enzim, amely uralja az adipocita anyagcserét, a hormonérzékeny lipáz (HSL). A HSL felelős a tárolt trigliceridek glicerinné és szabad zsírsavakká történő hidrolíziséért. Így hidrolizálva az FFA elhagyhatja az adipocitát, és a vérben más szövetekbe juthat, ahol üzemanyagként felhasználhatók, elsősorban az izomzatban (mint az adipocitákba jutó zsírok esetében, a triglicerid glicerin részét is el kell távolítani a szabad zsírtartalom érdekében) savak a zsírsejt elhagyására).

A GH kétféleképpen erősíti a HSL működését. Először is, a HSL-t olyan katekolaminok aktiválják, amelyek agonistaként hatnak az adipociták béta 1, béta 2 és esetleg béta 3 receptorain. Így serkentik a szimpatomimetikus gyógyszerek, mint az efedrin és a klenbuterol a zsírégetést: béta agonistaként működnek a HSL stimulálásában. Kimutatták, hogy a GH képes béta 2 receptorok indukálására az adipocitákban; több béta 2 receptor nagyobb HSL aktivitást jelent (5).

Félretéve, ez az egyik módja annak, hogy az androgének elősegítsék a lipolízist is, a béta adrenoreceptorok szabályozásával. A béta-receptorok a "második hírvivő" ciklikus AMP-t (cAMP) használják arra, hogy jelüket továbbítsák a sejtben, amely végül aktiválja a HSL-t. A jelet a foszfodiészteráz enzim fejezi be. Kimutatták, hogy a GH képes blokkolni a foszfodiészterázt, meghosszabbítva a HSL aktivitását (5).

Tehát azt látjuk, hogy a GH két úton elősegíti a lipolízist a HSL-en keresztül: felfelé szabályozza a HSL-t aktiváló receptorokat, és meghosszabbítja a HSL működését fenntartó jelátvitelt.

Amellett, hogy befolyásolja az adipociták metabolikus működését, a GH szabályozza az adipociták differenciálódását és proliferációját. A differenciálás arra a folyamatra vonatkozik, amelynek során az éretlen preadipociták aktiválják azokat a géneket, amelyek arra irányulnak, hogy teljesen működőképes érett adipocitákká váljanak, amelyek képesek végrehajtani a fent leírt metabolikus és szekréciós folyamatokat, valamint lipideket tárolni.

A proliferáció a sejtszám megnövekedését jelenti az ismételt sejtosztódás révén. A GH cselekedetei itt vegyesek. Tudjuk, hogy a GH stimulálja az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) májtermelését, amely felelős a GH számos metabolikus és talán anabolikus hatásáért. Kimutatták, hogy az IGF-1 képes stimulálni a preadipocyták szaporodását, növelve a potenciális felnőtt zsírsejtek készletét (6).

Másrészt a GH maga gátolja ezen prekurzor sejtek differenciálódását felnőtt adipocitákká. A GH/IGF-1 ezen adipocita proliferációra és differenciálódásra gyakorolt ellentmondásos hatása ellenére az elhízott alanyoknál a GH kezelés nettó hatása számos vizsgálatban a csökkent adipozitás.

Ingyenes zsírsavak és GH-váladék

A GH és az FFA együttesen működnek szabályozási visszacsatolásként. Fentebb láthattuk, hogyan stimulálja a GH a lipolízist, ami az FFA szintjének emelkedését eredményezi. Az FFA viszont negatív visszacsatolással hat vissza a GH szekréciójának gátlására. Úgy gondolják, hogy az elhízásban megnövekedett keringő szabad zsírsavak részben felelősek az ebben az állapotban tapasztalható GH elnyomásáért (az FFA plazmaszintjei elsősorban azért emelkednek, mert a normálisnál nagyobb mennyiségű FFA szabadul fel a kitágult zsírszövet tömegéből annak ellenére, hogy az egyes zsírsejtek lipolízisének sebessége normálisnak tűnik).

Általánosan elfogadott, hogy a keringő FFA gyorsan megoszlik az agyalapi mirigy sejtjeinek plazmamembránjában, amelyek szekretálják a GH-t. Úgy gondolják, hogy ez megváltoztatja a plazmamembránba ágyazott fehérjék működését, megzavarja az intracelluláris jelátvitelt és gátolja a GH felszabadulást (9). Állatkísérletek kimutatták, hogy az FFA a hipotalamuszra is képes közvetlenül hatni a szomatosztatin felszabadulásának fokozására, és ennek eredményeként gátló hatást gyakorol a GH felszabadulására.

Vitatott, hogy ez a hipotalamusz hatása fennáll-e az embereknél (10). Úgy tűnik, hogy a GH felszabadulásának egyetlen ismert ingere sem képes elkerülni az emelkedett FFA elnyomó hatásait. A sportolók szempontjából csak egy példa a testmozgás a GH felszabadulásának jól ismert ingere. Látszólag paradox módon a testmozgás emeli az FFA-savszintet is, mivel a lipolízis fokozódik annak érdekében, hogy az FFA-t táplálja az izomhoz üzemanyag-forrásként.

Amikor azonban a nikotinsavat, az adipocitákból az FFA felszabadulásának hatékony gátlóját adják be a testmozgás során, a nikotinsav táplálásából eredő alacsony FFA-szint az emberi test növekedési hormonjának koncentrációjának 3-6-szoros növekedésével járt együtt. Az edzés teljesítményét negatívan befolyásolta az FFA mint üzemanyag-szubsztrát hiánya is (11).

Ez gyakorlati következményekkel járhat bárki számára, aki nikotinsavat használ a HDL koleszterinszint emelésére, mivel sok anabolikus szteroidot használó sportoló ismert (általában az anabolikus szteroidok, és különösen az orális 17 alfa-alkilezett szteroidok jelentősen csökkentik a HDL-t, vagy " jó "koleszterin).

A fentiekben tárgyalt bizonyítékok fényében, miszerint az FFA gátolja a GH felszabadulását, a GHH szekréció mind az elhízott, mind a normális személyeknél az éhgyomorra fokozódik a GHRH beadása után, annak ellenére, hogy megnőtt az éhezéssel kapcsolatos FFA szint. Ezt ellentmondásként emlegették azzal az elmélettel, miszerint az FFA károsítja a GH szekrécióját az elhízásban (12).

Azonban, amint azt fentebb említettük, a ghrelin fontosabb lehet a GHH-nál, mint a GH felszabadulásának stimulálása az éhezés alatt. Míg az FFA valóban csökkenti a ghrelin képességét a GH felszabadulásának stimulálására, a ghrelin részben refrakter az FFA ezen gátló hatásával szemben. Tehát lehetséges, hogy a (12) pontban leírt eredményeket megzavarta a ghrelin GH-ra gyakorolt hatása az éhezés során.

Mindenesetre a GH általában kevéssé elhízott, és ennek következtében a normál egyéneknél a GH szokásos lipolitikus hatása elvész. Ez számos tanulmányban arra késztette a GH kísérleti alkalmazását, hogy megkísérelje az elhízás visszaszorítását.

Megnövekedett GH-clearance arány az elhízásban

Tanulmányok kimutatták, hogy az elhízásban a csökkent GH-termelés mellett a GH-clearance arány is megnő. Noha nem feltétlenül közvetlenül az adipociták GH-ra kifejtett hatásának tulajdonítható, hozzájárul az alacsonyabb általános GH-plazmaszintekhez (13). Nem jól ismert, ezt a jelenséget vagy a GH fokozott glomeruláris szűrésével, a máj anyagcseréjének változásával, vagy a test túlzott zsírraktárainak gyorsított feldolgozásával magyarázzák.

A zsírszövet hatása az IGF-1-re

Annak ellenére, hogy az elhízás során a GH szintje jellemzően depressziós, a teljes szérum IGF-1 szint normális vagy magas, és a szabad IGF-1 szint folyamatosan növekszik (5). Ez meglepőnek tűnhet, mivel a fent tárgyalt IGF-1 általában a májban termelődik a GH ingere alatt. Arra lehet számítani, hogy ennek az ellenkezője figyelhető meg: alacsony GH az elhízásban, ami alacsony keringő IGF-1-hez vezet.

Az a megfigyelés azonban, hogy az IGF-1 mRNS szintje a zsírsejtekben közel olyan magas, mint a májban található, arra a felvetésre vezetett, hogy az adipociták jelentősen hozzájárulhatnak az IGF-1 keringő szintjéhez (5). Ha ez a helyzet, akkor az IGF-1 normális negatív visszacsatolása a GH-szekrécióra részben hozzájárulhat az elhízásban megfigyelt depressziós GH-szintekhez.

Úgy tűnik, hogy az adipociták IGF-1-t választanak ki a GH hatására, és elhízás esetén az egyes zsírsejtek kevesebb IGF-1-t válthatnak ki, mint normális személyeknél. Az elhízott betegeknél a megnövekedett zsírsejtek nettó összhatása ezt ellensúlyozná, ami az IGF-1 megfigyelt emelkedéséhez vezetne. Az elhízás miatt megemelkedett IGF-1 miatti depressziós GH újabb indokolást nyújt a GH alkalmazására az elhízás kezelésére.

A GH-szekréció és az inzulin általi jelzés gátlása

Az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia gyakran társul az elhízással. Kutatások kimutatták, hogy mind az inzulin normál fiziológiai szintje (14), mind az elhízással társult hiperinsulinémia tompítja a GHRH-val szembeni GH-választ, és hozzájárulhat az elhízásban megfigyelhető GH-hiányhoz (15). Bár az inzulin szabályozásának pontos mechanizmusa nem ismeretes, számos lehetőség létezik.

Specifikus inzulinkötő helyeket találtak mind a patkány, mind az emberi hipofízis elülső adenoma sejtjeiben. Megfigyelték a GH szintézisének és felszabadulásának gátlását, valamint a GH mRNS tartalmának elnyomását is, amikor az agyalapi mirigy sejtjeit inzulinnak tették ki. Tehát az inzulin közvetlen gátló hatást gyakorolhat az agyalapi mirigyre. Az inzulin receptorok a hipotalamuszban is jelen vannak, ezért lehetséges, hogy az inzulin ott működik.

Azt is felvetették, hogy az inzulin gátolhatja a GH felszabadulását azáltal, hogy csökkenti a plazma aminosavszintjét, mivel az aminosavak stimulálják a GH felszabadulását. Megfigyelték azt is, hogy az inzulin csökkenti az erős GH szekretagóg ghrelin keringési szintjét (16).

In vitro az inzulin a nem hepatikus szövetekben is kimutatta, hogy blokkolja a GH receptor transzlokációját a citozolból a sejtfelszínre, gátolva a GH receptorához való kötődését. Ez lehet egy másik módja annak, hogy az elhízással járó hiperinsulinémia megzavarja a GH jelátvitelt (17)

Növekedési hormonterápia az elhízás kezelésére

Számos okot vitattunk meg arról, hogy a GH lipolitikus hatása miatt potenciálisan terápiásan alkalmazható-e az elhízás kezelésében. Ennek ellenére a kísérletek eredményei következetlenek voltak. Ez az inkonzisztencia, valamint a kezelés mellékhatásai, amelyek magukban foglalják az inzulinrezisztenciát, az ödémát, az arthralgiát és az alagút alagút szindrómát, hogy csak néhányat említsünk, néhány kritikust arra késztetett, hogy határozottan álljanak a GH alkalmazásával szemben az elhízás kezelésére:

Célkitűzés: Összefoglalva az irodalomban szereplő jelentéseket az elhízás növekedési hormon (GH) kezelésének hatásáról.

Kutatási módszerek és eljárások: Elhízott felnőttek GH kezelésének klinikai vizsgálatait áttekintették és összefoglalták. Pontosabban, a GH testzsírra és testzsír-eloszlásra, glükóz toleranciára/inzulinrezisztenciára és a kezelés káros következményeire vonatkozó információkat rögzítettek.

Eredmények: A hipokalorikus étrenddel együtt alkalmazott GH nem fokozta a zsírvesztést és nem őrizte meg a sovány szövetek tömegét. Egyetlen tanulmány sem szolgáltatott szilárd bizonyítékot a GH független jótékony hatására a zsigeri zsírosságra. Egy tanulmány kivételével a glükóz tolerancia a GH kezelés alatt szenvedett a placebóhoz képest.

Következtetés: A tanulmányok nagy része az elhízás GH kezelésének csekély vagy egyáltalán nincs jótékony hatása az elhízással járó alacsony szérum GH koncentrációk ellenére (18).

E kutatók durva hangvétele ellenére számos tanulmány kimutatta a GH pozitív hatását a zsírvesztésre, a fent említett mellékhatások visszafordíthatók a kezelés befejezése után. Emellett a testépítők és sportolók számtalan anekdotikus jelentése hozzájárul annak bizonyításához, hogy a GH hatékony lehet a zsírvesztés szempontjából.

A GH-vizsgálatok (18) értékelésével éles ellentétben Lucidi és mtsai (19) és Nam és mtsai (20) beszámolói számos olyan tanulmányt idéznek, amelyekben a "GH hatékonyan csökkenti a zsírtömeg, különösen a zsigeri zsír" (20) Nam és munkatársai megvitatják, hogy egyes tanulmányok miért mutathattak negatív eredményeket. A cikkükben a szerzők jelentősen megnövekedett zsírveszteségről számoltak be (1,6-szoros) a placebóhoz képest, a zsigeri zsír nagyobb veszteséggel és a sovány testtömeg növekedésével (20).

Kim és munkatársai alacsony GH-dózist (0,18 U/kg ideális testtömeg/hét) és hipokalorikus étrendet használtak, és úgy vélték, hogy ez adta a kísérlet sikerének legalább egy részét. Rámutatnak, hogy a GH alkalmazásának egyik jól ismert és dózisfüggő mellékhatása az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia. Az inzulin közismerten adipogén hormon, és a GH-kezelést gyakran kísérő hiperinsulinémia ellensúlyozhatja a beadott GH lipolitikus hatását. A szerzőktől idézve,

Ezenkívül a GH által indukált lipolízis termékeként az FFA-t tekintik a perifériás inzulinrezisztencia fő tényezőjének. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GH által kiváltott hiperinsulinémia antagonizálhatja a GH lipolitikus hatását.

Vizsgálatunkban a GH-kezelés nem indukálta az inzulinszint további növekedését. [Ez] azt sugallja, hogy bár a GH inzulinérzékenységet és hiperinsulinémiát indukálhat, az alacsony dózisú GH terápia étrendkorlátozással az elhízásban túlterhelheti az inzulin antilipolitikus hatását.

A mellékhatások gyakorisága a GH dózisától függ. Csak kisebb mellékhatásokat figyeltünk meg, amelyek spontán alábbhagyottak, jelezve, hogy a GH dózisa ebben a vizsgálatban alacsonyabb volt más vizsgálatokhoz képest (20).

Tehát nagyon könnyen előfordulhat, hogy sok olyan tanulmány, amelyben nem sikerült kimutatni a súlyvesztést a GH beadása után, túlzottan magas dózisokat alkalmazott, amelyek vagy súlyosbították a már meglévő hiperinsulinémiát, vagy később hiperinsulinémiát váltottak ki, ami ellensúlyozta a GH bármilyen lipolitikus hatását.

Számos olyan módszert tárgyaltunk, amellyel a GH elősegíti a lipolízist, amelynek fő hatása a hormonérzékeny lipáz stimulálása az adipocitákban. De a lipolízis, a zsírsavak mobilizációjának leírására használt kifejezés, amely potenciálisan üzemanyagként használható fel, nem ugyanaz, mint az említett zsírsavak tényleges oxidációja az izomszövet energiájáért.

Lehet, hogy egyes vizsgálatokban nem sikerült kimutatni a zsírvesztést a GH kezelés során, a lipidek oxidációjának sikertelensége, amelyet a GH potenciális üzemanyagforrásként rendelkezésre bocsát. Úgy tűnik, ez nem így van, mivel a kutatások kimutatták, hogy a GH valóban növeli a lipidoxidációt a glükózoxidáció rovására azáltal, hogy aktiválja az úgynevezett glükóz-zsírsav-ciklust, ahol a zsír előnyben részesített fűtőanyag-szubsztrátja gátolja a glükóz felhasználását üzemanyagként (21) (Ez a folyamat valójában mechanisztikus magyarázatot ad arra, hogyan váltja ki a GH beadása az inzulinrezisztenciát: ha több zsírsavat használnak üzemanyagként, a sejtek kevesebb glükózt vesznek fel üzemanyag-szubsztrátként, ami glükóz intoleranciához vezet).

A zsír tüzelőanyag-szubsztrátként történő előnyben részesítésének elősegítésén keresztül azáltal, hogy fokozza annak elérhetőségét a fokozott lipolízissel, úgy tűnik, hogy a GH közvetlenül serkenti a lipidek oxidációját is, talán a lipidoxidációban részt vevő legfontosabb mitokondriális enzimek szabályozásával (22).

Ezenkívül a növekedési hormon egy másik jól ismert hatása az, hogy lassítja a vázizomzat bomlását böjt alatt (23). Teleológiai szempontból a test a kalória-korlátozás időszakában választja ki a GH-t, hogy megkísérelje megőrizni a vázizomzatokat az üzemanyag fokozott zsíroxidációjának rovására. Tehát a kalória-korlátozás időszakaiban a GH felelős azért, hogy kevesebb energiára támaszkodjon a glükózra és a fehérjére, a zsír pedig elsősorban oxidálódik.