Host-HIV-1 interaktóm: Újszerű terápiás beavatkozás keresése

A HIV-1 replikációs ciklus sematikus áttekintése: (1) A HIV-1 részecske felületi glikoproteinjein keresztül kapcsolódik és összeolvad a gazdasejt membránjával, és bejut a sejt citoplazmájába; (2) a vírusgenomikus RNS reverz átírása DNS-be, a víruskapszid bevonat nélküli kíséretében; (3) az előintegrációs komplexum nukleáris belépése különböző gazda nukleáris fehérjék segítségével történik; (4) a vDNS integrálása a gazdakromatinba; (5) a produktív fertőzés során vírus transzkripció megy végbe; (6) bekövetkezik az RNS splicingje és a vírus RNS nukleáris exportja; (7) új vírusrészecskék előállítása és összeszerelése, amelyek a plazmamembránból indulnak ki; és (8) a virionok érés után (proteáz hatása) fertőződnek meg. A HIV-1 replikációs ciklusában részt vevő vírusos és gazda sejtfehérjéket minden egyes lépésben piros, illetve fekete színnel emeljük ki.

Az (a) HIV-1 klinikai inhibitorainak (ART) és (b) gazdaszervi restrikciós faktoroknak a cselekvési helyeinek vázlatos ábrázolása, amelyeket a HIV-1 kiegészítő fehérjék ellensúlyoznak. Rövidítések: APOBEC3G - apolipoprotein B mRNS szerkesztő enzim, katalitikus polipeptidszerű 3G, TRIM5α - háromoldalú motívumot tartalmazó fehérje 5α-izoform, SAMHD1 - SAM domén és HD doméntartalmú fehérje 1, MX2 - humán myxovirus rezisztencia 2, Vif - vírusfertőzés faktor, Vpu - U vírusfehérje.

A nukleoporinek szerkezeti szervezete az NPC-ben: A nupok különféle szubkomplexumokba szerveződnek, amelyeket itt különböző színű dobozokban mutatunk be. A Nups helyét az NPC keretrendszer bal felén jelölik - a központi szállítási csatorna/Nup62 alösszetétel zöld színnel jelenik meg; adaptergyűrű/belső gyűrű komplex téglavörös; transzmembrán Nups lila; Az Y-komplexek narancssárga színnel vannak feltüntetve; citoplazmatikus gyűrű A Nups rózsaszínű; A citoplazmatikus szálakat alkotó anyák világoskék színűek; nukleáris kosár kékeszöld színben látható. A pirossal kiemelt nuppokat a HIV-1 fertőzés során elengedhetetlennek nevezik. Az FG-Nups alá van húzva.

A HIV-1 nukleáris behozatala és exportja során bekövetkező főbb események: (a) A HIV-1 PIC nukleáris importja: A CPSF6 kölcsönhatásba lép az ép HIV maggal, amely bevonatolás és reverz transzkripció után képezi a PIC-t. A Nup358 TNPO3, CypA és CypA-szerű doménje kötődik a bal oldali CA-hoz, és segít a PIC dokkolásában az NPC citoplazmatikus arcán; míg a Vpr és az IN rendelkeznek NLS-sel, kölcsönhatásba lépnek olyan Nupokkal, mint az Nup153, amelyek segítik a PIC beolvasását a sejtmagba. A nukleoplazmában a LEDGF részt vesz a PIC felszabadításában a Nup153-ból, és segíti a vDNS befogadását a gazda DNS-be; (b) vRNS-fehérje komplex nukleáris exportja: A fel nem szelvényezett és részben összefűzött mRNS-nek szüksége van Rev vírus kiegészítő fehérjére, amely kölcsönhatásba lép különböző sejt faktorokkal, például Crm1, eIF-5A és Nups, például Nup62, Nup214, Nup98 és megkönnyíti ennek a vírusos ribonukleoprotein komplexnek a nukleáris exportja. Rövidítések: NPC - magpórus-komplex, CPSF6 - hasítási és poliadenilációs specifikus faktor 6, TNPO3 - transzportin 3, CypA - ciklofillin, CA - kapszid, Vpr - vírusfehérje r, IN - integráz, RT - reverz transzkriptáz, PIC - előtti iniciációs komplex, LEDGF - lencse hám eredetű növekedési faktor, IN - integráz, Crm1 - kromoszóma régió fenntartása - 1, Rev - virion expresszió szabályozója, eIF-5A - eukarióta transzláció iniciációs faktor-5A.

HIV-1 CA (búza) és Nup358CypA (cián) (PDB kód: 4LQW) komplexe: (a) az emberi Nup358 domain architektúrája (b) a Nup358CypA hasadékába kötött HIV-1 CA hurok; (c) Val61 és 113, amelyek a Nup358 CHD hidrofób zsebét képezik, kölcsönhatásba lépnek a Cly-kötő hurok Gly89-jével és Pro90-jével HIV-1 CA-ban.

A Nup153 (a) és Nup62 (b) kölcsönhatásban lévő régióinak sematikus ábrázolása különböző HIV-1 fehérjékkel.

A gazda-HIV-1 interakómája a HIV-1 nukleáris behozatala és exportja során egy pillanat alatt. Rövidítések: ESCRT - transzporthoz szükséges endoszomális válogató komplex, TAR - transzaktivációs válasz elem, pTEFb - pozitív transzkripciós megnyúlási faktor b, Imp - importin, Crm1 - kromoszóma régió fenntartása-1, eIF5A - eukarióta transzláció iniciációs faktor-5A, CA - kapszid; MX2 - humán myxovirus rezisztencia 2; CPSF6 - hasítási és poliadenilációs specifikus 6 faktor, TRIM5α - háromoldalú motívumot tartalmazó fehérje 5a-izoform, TNPO3 - transzportin 3, IN - integráz, Vpr - vírusfehérje r, Tat - transzmembrán transzaktivátor, Rev - virion expresszió szabályozója.

A jelenlegi forgatókönyv rajzfilm ábrázolása, amely bemutatja az antivírusos (HIV-ellenes) gyógyszerek célpontjait.

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A HIV globális terhe és földrajzi elterjedése

2. HIV-1 antiretrovirális terápia: jelenlegi állapot és kihívások

2.1. Korlátozások a jelenlegi ART/HAART rendszerre

2.2. Megelőző intézkedések

3. Host - Új drogcélokat kínáló vírusinteraktomok

3.1. A vírus-gazda interaktomika fejlődése

3.2. A kábítószer-felfedezés most a gazda tényezőket célozza meg

4. HIV-1-gazda interaktorok: A terápiás potenciál értékelése

4.1. Gazdarajzolási tényezők

4.2. A HIV-1-bejutás során bekövetkező kábítószer-gazda tényezők

4.3. Egyéb HIV-1-sejtes interaktorok, mint lehetséges célpontok

5. A HIV-1 nukleáris bejutása és kimenete

40 kDa) a nukleáris burkon keresztül. Az NPC-k makromolekuláris szerkezetek, amelyek 30 különböző nukleoporin többszörös másolatából épülnek fel. Ezeket a nupokat különféle szubkomplexumokba rendezik, amelyeket biokémiailag meghatároznak egymás iránti affinitásuk (3. ábra) [93,94,95,96]. Az összes Nups egyharmada FG-Nups (Nup58, Nup54, Nup62, Nup45, Nup50, Nup98, Nup35, Nup214 és Nup358), amelyek fenilalanin-glicin ismétlődéseket tartalmaznak (FG ismétlések). A központi csatornán jelenlévő FG Nups strukturálatlan FG ismétlődő régiók sűrű hálózatát képezi, amelyek az NPC permeabilitási gátját képezik, és átmenetileg kölcsönhatásba léphetnek az oldható mag transzport receptorokkal (NTR), dinamikus szelektivitást kölcsönözve a pórusoknak. Az olyan NTR-k, mint a karioferinek (importinok és exportinok), felismerik a rakománymolekulák különböző típusú nukleáris lokalizációs szignáljait (NLS) vagy nukleáris export szignáljait (NES), és megkönnyítik azok behozatalát a magba vagy onnan való kivitelüket.