Tartalomjegyzék

Tulina D, Chan MKS, Michele WBF, Pan SY (2019) transzfaktorok vagy dializálható leukocita kivonatok mint immunmoduláló peptidek: A terápiás területek széles spektrumának, az immunológiai és klinikai válaszok, a trendek és a perspektívák fogalmi áttekintése. Int J Immunol Immunother 6: 039. doi.org/10.23937/2378-3672/1410039

Kutatási cikk | NYITOTT HOZZÁFÉRÉS DOI: 10.23937/2378-3672/1410039

Dina Tulina *, Mike KS Chan, Michele WBF és Shing Yi Pan

Stellar Biomolecular Research, Németország

Immunmoduláló peptidek, immunszabályozás, transzfaktor, dializálható leukocita kivonatok

IMP: Immunmoduláló peptidek, TF: Transzfer faktor; DLE: Dializálható leukocita kivonatok; NK: Természetes gyilkos sejtek; IL: Interleukin; HIV: emberi immunhiányos vírus; TNF-a - tumor nekrózis faktor Alfa; IFN-y: Interferon Gamma IFN-g; RANTES: Aktiválással szabályozott, normál T-sejt expresszált és szekretált; hBD-2: Humán béta defenzin 2

Jelen cikk célja a dializálható leukocita kivonatok (DLE) vagy transzfaktorok (TF) formájában megjelenő IMP-k hatásának és hátrányainak áttekintése a kemoterápia, a sugárterápia, a gyógyszerkölcsönhatások, a rákreakció és a rákos megbetegedések különböző eseteiben, mint pl. metasztatikus emlőrák, glioma, prosztatarák, osteosarcoma és mások.

A rákellenes terápia jelenlegi taktikája magában foglalja a műtétet, a sugárterápiát vagy a kemoterápiát, amely megerősítette a betegség prognózisának javulását és növelte a túlélést. Emlődaganatos betegeknél az antineoplasztikus kemoterápia javította az általános klinikai eredményt. Egyébként a kemoterápiával és a sugárterápiával kapcsolatos különféle mellékhatások. Nyilvánvaló, hogy a mellékhatások nemcsak a daganatot érintik, hanem a csontvelő aktivitását is megcélozzák, és osztják a limfocitákat, ami lymphocytopeniát okoz [8], amely későbbi klinikai immunhiányt indukálhat [9]. Megerősítették, hogy a kemoterápiás gyógyszerek a T-sejtek kimerüléséhez vezetnek, ami súlyosabb a CD4 + -nál, mint a CD8 + T-limfocitáknál, a dendritikus sejtek működésének csökkenéséhez és a gyulladáscsökkentő és gyulladáscsökkentő citokinek termelékenységének megváltozásához.

Ezenkívül az antineoplasztikus kemoterápia olyan mellékhatásokat okoz, mint a fáradtság [10,11], a vázizomzat kimerülése és az atrófia [12], a tumor nekrózis faktorának fokozódása, az inaktivitás és a fogyás.

Az immunfunkció javítása véd a kemoterápia okozta mellékhatásoktól. Az immunterápiás szer fokozza a T-sejtek, a dendritikus és a természetes gyilkos (NK) sejtek populációját, amelyek a gazda tumorellenes válaszának fő erőteljes hatásai. Alternatív terápiának tekintett immunterápiás szerek, amelyeket a daganatellenes immunitás fokozása és a rák kemoterápiás kezelésének klinikai eredményének javítása céljából alkalmaznak.

Fogalmi áttekintést készítettek a közös autoimmun betegségekről és immunhiányos állapotokról, például IMP-k segítségével végzett rákos vizsgálatokról. A keresések között megtalálható volt az Ovid Medline, a Science Direct, a The Lancet, a PubMed és az Elsevier adatbázisa az érdekelt terápiás terület és IMP kulcsszavak alkalmazásával.

A TF-re adott pozitív válaszokat különböző tesztek igazolják: Késleltetett túlérzékenységi bőrteszt, reakció az alloantigénre, mitogén: specifikus és nem specifikus T-sejtek, NK-sejtek aktivitása, citokinek aktivitása [2]. A TF osteosarcoma esetekben fokozta a sejtek által közvetített citotoxicitást [13], és a varicella esetekben akut leukémiában szenvedő gyermekeknél és a Herpes simplex vírus javította a T-sejtek működését [14-16]. A megemelkedett C3 szint normalizálódott, új fertőzés nem jelentkezett, ekcéma hiányát nem figyelték meg Wiskott-Aldrich szindrómában [17]. A kezelés alatt TF-t használó prosztatarákos betegeknél magasabb túlélési arány mutatkozott ugyanabban a csoportban [18], HIV esetekben pedig emelkedett Th-sejtek és citotoxikus T-sejtek szintje [19]. A TF-t használó tüdőrákos betegek hosszabb túlélési arányt mutattak [20]. A hepatitis C esetekben a TF stimulálta a Th1-et, ami elősegíti a vírusrészecskék kitisztulását [21,22]. Közvetlenül a kísérleti gliomába történő beadás csökkentette a tumor méretét, és megnövelte a CD2 +, CD4 +, CD8 + és NK sejtek számát, megnövekedett apoptotikus tumorsejt-százalékkal és Th1-citokinek expresszáló tumorszövetekkel. A kutatók kemoterápiával kombinálva figyelték meg a TF additív tumorellenes hatását [23].

A gyulladásos infiltrátumok csökkenéséről, a normál prosztatához hasonló morfológiai változásokról és a prosztatein bazális szintre csökkenéséről számoltak be a DLE csoportban, csökkent CD45 expresszióval és proinflammatorikus citokinek TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-17 esetén. Összefoglalva: A DLE képes modulálni a gyulladásos reakciót kísérleti autoimmun prosztatagyulladásban [24].

A prosztatarák világszerte a férfiaknál a második gyakran diagnosztizált rák. In vivo a DLE-k csökkentik a metasztatikus disszeminációt és gátolják a tumor növekedését. A DLE daganatellenes hatása korrelált a tumor infiltrációjának változásával, az IL-12 és a CXCL1 szérumszintjének emelkedésével, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor csökkent szintjével. Eredmények: Immunmoduláló hatással járó daganatellenes hatás, nem a rákos sejtekre gyakorolt közvetlen hatás révén, amelyek a DLE-ket jótékony adjuváns terápiának jelzik prosztatarákos betegeknél [25].

Az adjuvánsként DLE-ben szenvedő emlődaganatos betegek gyorsabban regressziót értek el, mint a kontroll csoport. A DLE nélküli metasztatikus emlőrákos betegeknél 2 év kemoterápiát követően a pajzsmirigy elváltozásai és az aorta körül új elváltozások voltak, szemben a 4 hónapos DLE kezelés és 5 kemoterápiás ciklus után a részleges regresszióval rendelkező retroperitoneális retrohepatikus metasztázisokkal [26]. A TF kemoterápiás adjuvánsként társul a daganat regressziójával és a rák átmeneti stabilizálódásával vagy más kezelési módok iránti kereslet csökkenésével, és jelentősége adjuváns terápiának bizonyos rosszindulatú daganatokban [27].

A D3 stádiumú prosztatarák túlélési aránya a hagyományos terápiánál nagyon gyenge. 1-9 év alatt a teljes remisszió 4% -ban, részleges remisszió 12% -ban és metasztázis progresszió nélkül a betegek 28% -ában. A túlélés mediánja 126 hét volt, magasabb, mint a szakirodalomban az azonos stádiumú betegek túlélési aránya [18].

Az osteosarcoma rosszindulatú csontdaganat, amelynek célja a metasztázis és a citotoxikus sejttípusok immunválaszának elvesztése. A műtét, a neoadjuváns kemoterápia és a specifikus TF utáni értékelés azt mutatta, hogy a betegek 63% -ánál nőtt a T-limfociták száma, 75% -ánál nőtt a citotoxikus T-limfociták száma, és a betegek 87,5% -ánál tért vissza a Levins-osztályozás I. fázisába [28].

A TF-vel immunstimulátorként kezelt disszeminált vesesejtes karcinóma átmeneti áttétek stabilizálódását mutatta, míg a klinikailag nyilvánvaló áttétek nélküli betegek, akiknek nagy volt a visszatérő betegség kockázata, betegségmentesek maradtak [29].

A TF-vel kezelt hagyományos terápiával nem reagáló, nazofaringealis carcinoma beteg lelassította a tumor növekedését, és intenzív limfocita tumor behatolással és mikrobiális visszahívási antigénekkel szembeni késleltetett bőr túlérzékenységi reakciók helyreállításával társult, amelyek kedvező választ mutatnak a TF immunterápiára [30].

A mieloszuppresszió egy mellékhatású kemoterápia a lymphopenia, a neutropenia és a thrombocytopenia mellett [9]. Az NK-sejteken CD4 + T, CD8 + T és CD19 + B limfocitákkal együtt bizonyított DLE védőhatás. DLE-ben részesülő betegeknél nem figyeltek meg mieloszuppressziót limfoid populációkban, míg DLE nélkül a CD4 +, CD8 + és B limfociták abszolút száma csökkent. Az NK-sejtek és a B-limfociták 1 hónappal a kemoterápia után növekedtek, a DLE adjuvánsként. Az IL-3 szint 80% -kal csökkent a DLE nélküli kontrollcsoportban, csak 34% -kal csökkent csak a DLE esetén. A DLE-vel 11% -kal megemelkedett IL-7 szint 30% -kal csökkent a kontrollcsoportban [26].

A daganatos betegség kezelésének legjobb eredményét a kemoterápia és a sugárterápia mellett műtéttel érik el. Minden eljárás befolyásolja az immunrendszert, amely gyakran zavart az alacsony leukocita szám, limfociták és a depressziós immunitás következményei miatt. Az immunstimuláló szerek segítenek elkerülni vagy minimalizálni a káros hatásokat, így a TF-t a rákterápiában használta Fudenberg [31] és más kutatók nem daganatos esetekben [31-33]. A teljes leukocita számot tekintve a betegek 65% -a 6 hónapos növekedést mutatott, 12 hónap alatt 83,3%, a leukocita mennyiség növekedése 1,9% és 103%, illetve 2,1% és 170% között változott. A limfociták össznövekedése a betegek 66,7% -ában fordult elő 6 hónap alatt, és az esetek 80% -ában 12 hónap alatt. Ez az emelkedés 6 hónap alatt 1,5% -ról 85% -ra, 12 hónap alatt 0,2% -ról 137,7% -ra nőtt. Ezen tartomány statisztikai felmérése nagyon jelentős volt [34].

A ráknak és az autoimmunitásnak általános háttere van, mindkettő ellentétes módon próbálja felügyelni az immunitás kihúzását. A rák és az autoimmun betegségek növelik a kockázatokat és a kezelések eredményét, és a betegeknek nehézséget okoz a kezelési protokoll betartása.

Az autoimmun rendellenességek gyulladást okoznak, ami rákhoz vezethet. Például vastagbélgyulladás vagy gyulladásos bélbetegség növelheti a vastagbélrák esélyét. A krónikus gyulladás károsítja a sejt DNS-ét, és korlátlan sejtnövekedést eredményezhet. A gyulladás csökkentése érdekében az immunszuppresszorokat gyakran javasolják, és mindkettő feltételezi a többszörös rákos megbetegedések kockázatának növekedését. Az ízületi gyulladás és a pikkelysömör megnövekedett lymphoma-kockázattal jár, patofiziológiájuk, kezeléseik vagy ezen tényezők kombinációja miatt [35]. Az autoimmun betegségek kezelését bonyolítja a kóros folyamat aktiválásának kockázata, amelyet a modern immunmodulációs terápiával lehet elkerülni. Az IPM-ek megjelenésével remény van a kezelés pozitív eredményére. Hosszú távú terápiás hatás IMP-vel 70% rheumatoid arthritis esetén kiváló, nagyon jó és jó eredményeket jelentett. Ezek közül 34,3% válaszolt jól, 37,1% nagyon jó eredményt mutatott, és folytatta a kezelést nem szteroid termékekkel és IMP-vel. Az első stádiumú rheumathoid arthritis 28,6% -a kiváló eredményeket ért el és visszavonta a nem szteroid terápiát. Ezért a TF adjuváns terápia előnyösnek tekinthető a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek számára [36].

Az immunmodulációs terápia jelentős előnyökkel kecsegtethet a dermatológiai autoimmun és gyulladásos állapotok kezelésében [37,38]. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a DLE STF formájában monoterápiaként vagy más immunterápiás módszerekkel kombinálva alkalmazható az ekcéma és a dermatitis egyéb formáinak kezelésében.

A 2 éves, kettős vak, kontrollált TF vizsgálat a sclerosis multiplex kezelésében a fogyatékosság progressziójának csökkenését figyelemre méltó eredménnyel zárta 18 hónap elteltével. Azok a betegek, akik TF-t kaptak és folytatták, a szklerózis multiplex progressziójának lassabb arányát mutatták, mint a placebo csoportban, és a vizsgálat során szignifikánsan gyorsabb volt a progresszió, ami lelassult a TF kezelés megkezdésével. Ezenkívül 470, klinikailag meghatározott sclerosis multiplexben szenvedő beteget kezelnek a TF nyílt vizsgálatában. A betegség progressziójának aránya hasonlónak tűnik azoknál a betegeknél, akik TF-t adtak az első vizsgálatban. 1980 TF vizsgálatban részt vevő beteg nyomonkövetési vizsgálata és 470 beteg nyílt vizsgálata megerősítette: a TF pozitívan befolyásolja a sclerosis multiplex lelassulását [39].

Annak ellenére, hogy az antitesteket és a különféle sejttípusokat érintő különféle mechanizmusok széthullanak, a Th1 és Th2 sejtek egyensúlyhiánya tűnik az egyik fő szerepnek az allergia kialakulásában. További alcsoportok: A Th17, CD4 FOXP3 és Th9 pozitív szabályozó T limfociták szintén allergiás reakciót folytatnak. A TF indukálja az IFN-g, az osteopontin, a RANTES és a hBD-2 mRNS-expresszióját egészséges emberben. A TF-t különböző immunrendellenességekben, például allergiában, immunhiányban, fertőző betegségekben és daganatokban adták be. A TF-kezelésben részesülők és a hagyományos kezelésük mellett gyakran jobb a klinikai evolúció, mint nélküle, így az allergiás válasz gyors és jobb oldódását érik el [40].

Az IMP-t több mint fél évszázadon át jól tanulmányozták. A TF hatékonyan javítja a meglévő sejtek által közvetített immunválaszokat, és információt továbbít a különböző kórokozókra adott új válaszok azonosítása és stimulálása érdekében. Ezért alapvető eszköznek tekintették, nemcsak a kezelésükben, hanem az általuk kiváltott patológiák megelőzésében is [31]. A TF pleiotróp tulajdonságait nem szabad figyelmen kívül hagyni, mivel a limfocita-kivonat mind az enhanszer, mind a szuppresszor tulajdonságokkal rendelkező frakciókat tartalmaz, amelyek számos antigén specifitást hordoznak [5]. A TF funkciója vírus által kiváltott rákos betegeknél azáltal, hogy növeli a vírus elpusztításának képességét és/vagy növeli az új kialakult rákos sejtek felismerési és eliminációs képességét. Egyidejűleg a szuppresszor sejtfunkciók stimulálásával elősegíti a későbbi gyulladásos folyamatok ellenőrzését [41].

Jótékony tény, hogy az életképes sejtek TF hiánya, amelyek szerepet játszanak a graft versus host reakcióban, tehát nem immunogén, nem tartalmaz hisztokompatibilitási antigént. A megcélzott TF meghatározása az antigén receptorok expressziójában a sejteken. A megnövekedett Th1 pedig visszaszorítja a Th2 és citokinjeinek, például az IL-4, IL-5, IL-6 és IL-13 termelését. A TF elősegíti a citokinek által közvetített immunválaszt, amelyek indirekt módon indukálják a hematopoietikus progenitor sejtek proliferációját a csontvelőben [42]. A DLE általában TF néven ismert, olyan immunterápiás szer, amely kimutatta az immunológiai válasz javításának képességét rákos betegeknél [43,44]. A DLE-vel mint adjuváns terápiával végzett vizsgálatok folyamatosan beszámoltak a kezelésre adott klinikai válasz javulásáról [45-47].

A TF fontos immunmodulációs képességgel rendelkezik, és a túlreakciókban normál szintre csökkenti az immunitást, emellett stimulálja az immunválaszt, támogatja az érést és a timociták differenciálódását, helyreállítja a perifériás limfociták működését, helyreállítja a humorális immunitást a B limfociták differenciálódásával, fejleszti a plazmocitákat és szintetizálja a specifikus humorális antitesteket, aktiválja a T limfocitákat és a limfokint a termelés a mononukleáris fagocita rendszer aktivitását is növeli [34]. A kutatók megerősítették, hogy a kontrollcsoportokban több kemoterápiás ciklus után a limfociták mennyisége a referencia tartomány alá csökkent. Ezzel szemben a DLE adjuvánsként szenvedő betegeknél a CD4 +, valamint a CD8 + és B limfociták a kemoterápia után megnövekedett NK-sejtek mellett a medián értéken belül maradtak. Számos tanulmányban arra a következtetésre jutottak, hogy a DLE kezelés számottevő kemoterápia után jelentősen támogatja az immunológiai helyreállítást, javítja a kezelés megfelelőségét és a kemoterápia alatti életminőséget.

Ezért a TF vonzó lehetőséget nyújt a kemoterápia kiegészítésére, amely erősítheti az immunrendszert a kemoterápiás mellékhatásokat követő zavarok után [3,48,49]. Immunterápiás szerként a TF fő előnye az a képesség, hogy 24 órán belül stimulálja a kórokozók elleni gyors immunválaszt, és 9-13 napra csökkenti a páciens immunválaszának idejét [50]. A különböző TF vizsgálatok eredményeinek kombinációja az egyikben és a rák kezelési eredményeinek kemoterápiával, autoimmun rendellenességekkel, allergiákkal, immunhiányokkal és fertőző betegségekkel történő kivonása felhasználható a klinikusok számára a döntéshozatalhoz és a betegek életminőségének javításához. Több vizsgálat kimutatta, hogy a TF javítja a klinikai és immunológiai választ, a tünetek szerint az abszolút limfociták száma mindig magasabb volt a vártnál, mint a kontroll csoportokban. A TF kétségtelenül hangsúlyozza a DLE által a kemoterápia során nyújtott immunológiai védelmet. A metasztázisok megjelenése után a medián túlélési arány körülbelül 20-25 hónap, és mivel az idő korlátozott, nagyon fontos a klinikai válasz mielőbbi megszerzése. Megfigyelték, hogy azok a metasztatikus betegek, akik DLE-t kaptak, jobb klinikai válaszokat mutattak 6-12 hónapon belül [26].

A rákos esetek súlyosabbak maga a daganat miatt a kemoterápia vagy a sugárterápia és a kortikoszteroidok mellett, az immunrendszert is befolyásolják, hozzájárulva az immunszuppresszió hangsúlyozásához. Különböző immunmodulátorokat alkalmaztak a fordított helyzetben, nemcsak az immunválasz javítása, a kemoterápiás mellékhatások és a sugárterápia minimalizálása érdekében, hanem a protokollok megszakításának megelőzésére is, ami veszélyezteti a kezelési eredményeket [51,52]. A T-alosztályú limfociták alapvetőek az immunválasz szempontjából, különösen a szilárd daganatok tekintetében. Így az ilyen daganattípusú harcok célja a T-limfociták aktívvá és kompetenssé tétele [53,54]. Nyilvánvaló, hogy a TF stimulálja a leukociták aktiválódását, a teljes limfocitákat és azok alosztályait, ami immunválasz indukcióhoz vezet [34].

Jelenleg az előrejelzés és a megelőzés az orvostudomány pilléreinek számít. A TF potenciális jelölt a meglévő és új kelő kórokozók megelőzésére és kezelésére, beleértve klinikai megjelenésüket is. A gyulladást, ellenkezőleg, szintén a fertőzések elnyomásával, valamint a komplex mechanizmusok közvetlen hatásával kell kezelni a szuppresszor limfociták erejének indukálásával és a citokin szekréciójának szabályozásával. A TF jelentős előnyei: a fertőzések kezelésének és megelőzésének hatékonysága, az elfogadható gyártási ár, a biztonság és a toxicitás hiánya. A TF valóban univerzális immunkorrektor, bizonyítottan több vizsgálati hatással.

Nincsenek összeférhetetlenségi nyilatkozatok.