Új olajsav - dihidroxi-amfetamin konjugációval végzett kezelés javítja az alkoholmentes zsírokat

ABSZTRAKT

BEVEZETÉS

Mind az alkoholos zsírmájbetegség (AFL), mind az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a máj túlzott zsírfelhalmozódásának eredménye. Míg az AFL összefüggésbe hozható az alkohol hosszú távú bevitelével és visszaélésével, a NAFLD fejlődése anamnézisében túlzott alkoholfogyasztás hiányában valósul meg. Mindazonáltal mind az AFL, mind a NAFLD súlyosabb májbetegségekké válhat, beleértve a steatohepatitist, a fibrózist vagy a cirrhosist.

A NAFLD az elmúlt évtizedekben a drámai prevalencia következetes növekedését mutatja a nyugati országokban, elérve a 20–40% -os prevalenciát és fontos egészségügyi kérdéssé válva (Farrell és Larter, 2006). Számos tanulmány arról számolt be, hogy a NAFLD szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómához (Bugianesi et al., 2005; Chavez-Tapia et al., 2006), és az elhízáshoz, a II. Típusú diabetes mellitushoz, az inzulinrezisztenciához, a magas vérnyomáshoz és a hipertrigliceridémiához kapcsolódó kockázati tényező. (Marchesini et al., 2003). Tekintettel arra, hogy a NAFLD patogenezise még nem teljesen tisztázott, az állatmodellek fontos kiegészítői lehetnek a betegség jobb megértésének. Az elhízás és a NAFLD közötti szoros kapcsolat eredményeként az elhízás állatmodelljei alkalmasak a NAFLD lefolyásának és evolúciójának tanulmányozására. Például az elhízott Zucker patkány a genetikai elhízás modellje, amelyet a leptin receptor spontán mutációja okoz, amely hiperfágia, hiperinsulinémia, hipertrigliceridémia és a zsírmáj kifejlődése felnőttkorban.

Noha nincsenek farmakológiai terápiák a NAFLD visszafordítására és megelőzésére, számos szintetikus és természetes zsírsavból származó molekula, amelyeket potenciális elhízás elleni gyógyszerként azonosítottak, érdekes farmakológiai eszközt jelenthetnek. Ezek a lipidvegyületek alapvetően az étvágyszabályozással és/vagy az energiaháztartással kapcsolatos kétféle receptoron, az 1-es típusú kannabinoid receptoron (CB1) és a peroxiszóma proliferátor aktivált receptoron (PPAR-α) keresztül hatnak.

Számos tanulmány azt sugallja, hogy a CB1 aktivációja szerepet játszik az elhízással járó zsírmáj kialakulásában. Például a steatosis in vitro modelljét használó tanulmány kimutatta a CB1 alacsony szintű szabályozását (De Gottardi et al., 2010). Más májban végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy a CB1 aktiválása növeli a lipogén gének expresszióját és gátolja a zsírsav oxidációt, míg a CB1 antagonistával végzett előkezelés megakadályozza ezt a hatást (Jourdan et al., 2010; Osei-Hyiaman et al., 2005, 2008). Valójában a CB1 antagonisták májvédő aktivitást mutattak, és a rimonabanttal végzett kezelés megfordítja és megakadályozza a zsírmájat elhízott Zucker patkányokban (Gary-Bobo et al., 2007), és csökkenti a májzsírt hasi elhízott egyéneknél (Despres és mtsai, 2009). ).

FORDÍTÁSI HATÁS

Klinikai kérdés

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) egy gyakori rendellenesség, amelyet a máj túlzott zsírfelhalmozódása okoz, anamnézis hiányában alkoholfogyasztással. Habár jó ideje jóindulatú állapotnak tekintik, súlyosabb alkoholmentes steatohepatitis vagy cirrózis alakulhat ki. Jelenleg nincsenek biztonságos és hatékony farmakológiai terápiák a NAFLD számára, és jelentős erőfeszítéseket szentelnek az új célok és stratégiák meghatározásának a NAFLD visszafordítására és megelőzésére. Tekintettel arra, hogy a NAFLD az elhízás egyik következménye, az új elhízás elleni gyógyszerek érdekes farmakológiai eszközt jelenthetnek. Lényeges bizonyítékok arra utalnak, hogy az 1-es típusú kannabinoid receptor (CB1) blokkolása és/vagy a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor α (PPAR-α) aktiválása elhízás elleni hatással bír, és ezért megvalósítható megközelítést jelenthet a NAFLD kezelésében.

Eredmények

Ebben a tanulmányban a szerzők kimutatták, hogy az olajsav új konjugációja egy amfetamin-származékkal (OLHHA) hatékony a NAFLD kezelésében. Korábban arról számoltak be, hogy ennek a vegyületnek affinitása van mind a CB1, mind a PPAR-a iránt, és elhízás elleni tulajdonságokkal rendelkezik. Az OLHHA krónikus beadása elhízott Zucker patkányoknak mind a máj lipid felhalmozódását, mind a keringő triglicerid szintet csökkentette. Ezek az állatok általános javulást mutattak a májkárosodáshoz kapcsolódó plazma paraméterek profiljában is. Ez a hatás anti-apoptotikus aktivitással és a máj lipidjeinek bioszintézisében szerepet játszó enzimek expressziójának csökkentésével társult, ezáltal csökkentve a lipidtermelést. Ezenkívül a toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az OLHHA biztonságos farmakológiai profillal rendelkező gyógyszer.

Következmények és jövőbeli irányok

Ez a tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra, hogy ennek az új elhízásellenes gyógyszernek hepatoprotektív hatása és erős antioxidáns tulajdonságai vannak, ami arra utal, hogy potenciálisan terápiásan alkalmazható a NAFLD kezelésében. Bár az OLHHA-ról beszámoltak affinitásáról mind a CB1, mind a PPAR-α iránt, további vizsgálatokra volt szükség a gyógyszer specifikus hatásmechanizmusának megállapításához. A szív farmakológiai profilja a szív emberi éter-à-go-go gén (hERG) csatornáján (amely érzékeny a gyógyszerkötésre és kiválthatja a gyógyszer által kiváltott hosszú QT szindrómát) és a máj citokrómjaiban ez a gyógyszer alkalmas jelölt a NAFLD klinikai vizsgálata felé.

A PPAR-α részt vesz az energiamérleg több aspektusának szabályozásában, és kulcsszerepet játszik a lipidanyagcserében részt vevő gének transzkripciójának szabályozásában (Rosen, 2003). A PPAR-α-ra javasolt számos endogén ligandum közül az N-oleil-etanol-amin (OEA) táplálkozással szabályozott jóllakottsági lipid-közvetítőként működik (Rodríguez de Fonseca et al., 2001). A jóllakottság kiváltása mellett az OEA részt vesz az energiafelhasználás és a zsírfelhasználás ellenőrzésében is. A májban az OEA PPARα-mediált hatásait alaposan megvizsgálták (Thabuis és mtsai, 2008). Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az OEA képes megelőzni a májkárosodást, csökkentve a máj lipidtartalmát (Fu és mtsai., 2005; Guzman és mtsai., 2004; Serrano és mtsai., 2008b).

Ebben az összefüggésben leírták, hogy a CB1-blokkolókkal és a PPAR-α aktivátorokkal kombinált terápia javítja az egyes gyógyszerek egyedi hatását elhízott Zucker patkányokban, ami az élelmiszer-bevitel, a testtömeg-növekedés és a májzsír-raktárak csökkenését eredményezi. májfunkció (Pavón et al., 2008; Serrano et al., 2008a). Következésképpen az utóbbi években beszámoltak a CB1 és a PPAR-α ligandumaként kettős aktivitású új gyógyszerek kifejlesztéséről (Alvarado et al., 2008; Pérez-Fernández et al., 2011). A közelmúltban szintetizáltunk és jellemeztünk egy sor olyan vegyületet, amely 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin-metabolitokkal konjugált zsírsavakból származik, elhízás elleni gyógyszerként (Almeida et al., 2010). Ezen új molekulák közül az N- [1- (3,4-dihidroxi-fenil) -propan-2-il] -oleamid (OLHHA) gátló hatást fejt ki a táplálkozási magatartásra, és antioxidáns hatást fejt ki, miközben az alacsony sűrűségű lipoproteinek oxidációjának hatékony gátlója. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. WO 2011076966 A1 (De la Torre et al., 2011). Tekintettel arra, hogy az OLHHA-ról mind a CB1, mind a PPAR-α iránti affinitás a nanomól tartományban van, ezeket a leírt hatásokat a CB1 és a PPAR-α kölcsönhatása közvetítheti.

Figyelembe véve, hogy az OLHHA új farmakológiai megközelítést képvisel az elhízás kezelésében, ezt a gyógyszert fel lehet használni kapcsolódó rendellenességek esetén, beleértve a NAFLD-t is. Az OLHHA jellemzésének elvégzéséhez a jelen tanulmány az OLHHA 15 napos kezelésének toxicitására és hatásaira összpontosít az elhízott Zucker patkányok zsírmájára. Eredményeink azt mutatják, hogy: (1) az OLHHA biztonságos farmakológiai profillal rendelkezik, és csökkenti mind a plazma triglicerid szintjét, mind a máj lipid felhalmozódását az elhízott patkányokban; (2) Az OLHHA a máj lipidanyagcseréjéhez kapcsolódó változásokat vált ki az enzimek mRNS-ben és fehérje-expressziójában; és (3) az OLHHA anti-apoptotikus hatást fejt ki a májban. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az OLHHA új gyógyszer lehet, amely potenciálisan terápiásan alkalmazható a NAFLD kezelésében.

EREDMÉNYEK

Az OLHHA hatása a citokróm P450 aktivitására

Nem találtunk interferenciát az OLHHA fluoreszcenciáján és kioltásában. Ennek a gyógyszernek az IC50-értéke magasabb volt, mint a kontroll inhibitoroké (kiegészítő anyag S1. Táblázat). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az OLHHA mérsékelt/gyenge CYP inhibitorként működhet. Következésképpen nem valószínű, hogy az OLHHA olyan gyógyszer-kölcsönhatásokat váltana ki, amelyek mellékhatásokat vagy toxicitást okozhatnak.

Az OLHHA hatása a hERG-re

Ennek a gyógyszernek az IC50-értéke (> 150 μM) magasabb volt, mint a standard kontroll inhibitoroké (IC50-érték: amiodaron, 1,7 μM; bepridil, 2,2 μM; haloperidol, 1,9 μM; terfenadin, 1,0 μM). Így nem figyeltünk meg semmilyen OLHHA gátló aktivitást a hERG-n, ami arra utal, hogy ez a gyógyszer biztonsági profilt mutat.

Az OLHHA hatása a testsúlyra és a táplálékfelvételre

Az OLHHA hatása a testsúlyra, az élelmiszer-bevitelre és a májzsírra Zucker patkányokban. A teljes testtömeg-gyarapodást (A, C), a kumulatív táplálékfelvételt (B, D) és a máj teljes zsírtartalmát (E) értékelték a sovány és elhízott patkányokban 15 napos vivőanyag vagy OLHHA (5 mg kg −1, naponta, ip). A rudak és pontok az átlag ± s.e.m. (n = 8 patkány csoportonként). Az adatokat kétirányú ANOVA (kezelés és idő/genotípus) és post-hoc teszt alkalmazásával elemeztük többszörös összehasonlítás céljából. * P ### P A táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése
Powerpoint letöltése

Metabolikus biokémiai paraméterek az OLHHA-val kezelt Zucker patkányok plazmájában