Zsírsav-oxidáció és kapcsolata az inzulinrezisztenciával és a kapcsolódó rendellenességekkel

Prof. Gary D. Lopaschuk

inzulinrezisztenciával

Kardiovaszkuláris Transzlációs Kutatóintézet

Orvosi és Fogorvosi Kar, 423 HMRB

Alberta Egyetem, Edmonton, Alberta T6G 2S2 (Kanada)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Az izomzsírsav-anyagcsere változásai szerepet játszanak az inzulinrezisztencia súlyosságának közvetítésében. Mivel az izomrezisztens és cukorbetegeknél fokozódik az izom zsírsav felvétele és oxidációja, a fokozott zsírsav anyagcsere így közvetlenül károsíthatja az izom glükóz anyagcseréjét. Ezenkívül a zsírsav metabolitok izomban történő felhalmozódása ronthatja az inzulin jelátvitelt, és amint később kifejtjük, az L-karnitin kiegészítés megakadályozhatja ezen metabolitok felhalmozódását és közvetlenül stimulálhatja az izom glükóz anyagcseréjét. A karnitin-acetil-transzferáz (CrAT) szintén kulcsszereplő ezekben az utakban.

Anyagcsere az aerob és inzulinrezisztens szívben

Az aerob szívben az energiacsere különbözik az inzulinrezisztens szívétől (1. ábra). Ez utóbbiban a zsírsavakat előnyben részesítik energiaforrásként a glükózzal szemben, ami így fokozott zsírsav-oxidációval, valamint a glikolízis és a glükóz-oxidáció általános csökkenésével jár.

ÁBRA. 1

Az energiacsere különbségei az aerob és inzulinrezisztens szívben.

Ezt állatkísérletek is igazolták, ahol a zsírsav-oxidáció hozzájárul az ATP-termeléshez a magas zsírtartalmú étrendben (HFD) elhízott egerek szívében [1,2]. Fontos, hogy a zsírsav-oxidációra mint energiaforrásra való túlzott támaszkodás növelheti a kontraktilitás oxigénköltségét [3]. Ezenkívül a zsírsav-oxidáció gátlása és a glükóz-oxidáció stimulálása növeli a szív hatékonyságát a kudarcot szenvedő szívben, amint azt számos állatmodell bizonyította [4]. Példaként említhetjük, hogy egérmodellben a megváltozott szívizomszubsztrát-felhasználás és a csökkent szívizom-hatékonyság korai rendellenességnek bizonyult az elhízott egerek szívében, és megelőzte a hiperglikémia megjelenését [5].

Az a tény, hogy a zsírsavak túlzott felvétele és béta-oxidációja elhízás és cukorbetegség esetén veszélyeztetheti a szívműködést, fiatal nőknél is bizonyított, ahol az elhízás és az inzulinrezisztencia befolyásolta a szívizom szubsztrát anyagcseréjét és hatékonyságát [6]. Különösen az elhízás jelzi előre a szívizom megnövekedett oxigénfogyasztását és a csökkent hatékonyságot, az inzulinrezisztencia pedig a zsírsavfelvétel, -felhasználás és -oxidáció robusztus előrejelzője. Ezenkívül fokozott szívizom-zsírsav-anyagcserét figyeltek meg az I. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél fokozott zsírsavfelvétel és béta-oxidáció, csökkent szívizom-glükóz-felhasználás mellett, összhangban a cukorbetegség kísérleti modelljeivel [7]. Érdekes módon a 2-es típusú cukorbetegség állatmodelljében a db/db egér kezelése az Ang 1-7-gyel a szív hipertrófiájának és lipotoxicitásának, a zsírgyulladásnak és az adipóz-triglicerid-lipáz emelkedésének szabályozásához vezetett [8]. Az Ang 1-7-es kezelés szintén teljesen megmentette a diasztolés diszfunkciót ugyanabban az egérmodellben.

A HFD hatásai

Állatkísérletekben az egerek olyan HFD szív inzulinrezisztenciát tápláltak, amelyben az intra-myocardialis diacilglicerin felhalmozódása szerepet játszott [2]. Ugyanezek a szerzők olyan utat javasoltak, amelyben a HFD indukálja a szív inzulinrezisztenciájának kialakulását. A zsírsav-oxidáció sebességének szabályozása és a ceramid bioszintézisének fokozása helyett a szívizom hosszú láncú acil-koenzim A (CoA) HFD-indukálta felhalmozódása indítja el a GPAT útvonalat a diacilglicerin bioszintéziséhez. Emellett a szív DGAT2 aktivitása csökken és ennek következtében a diacilglicerin felgyülemlik. Ez pedig kiváltja a protein kináz Cα (PKCα) transzlokációját a plazmamembránba. A PKCα transzlokációja nemcsak a PLD1-et aktiválja, hanem az IRS1 foszforilációját is módosítja. Így a párhuzamos jelátviteli utak hozzájárulhatnak a HFD által kiváltott szívinzulin rezisztencia kialakulásához.

A hiányos zsírsav-oxidáció hozzájárul az izom inzulinrezisztenciájához

A HFD zsírsav oxidációs melléktermékek felhalmozódását eredményezi az izmokban. Metabolomikus vizsgálatok azt találták, hogy a HFD-vel táplált egerek a zsírsavak hiányos oxidációját mutatják be, ami az egész test zsírsav-oxidációjának növekedésével is jár [9]. Ez pedig hozzájárul a vázizmok inzulinrezisztenciájához. Ebben a modellben a malonil CoA dekarboxiláz (MCD) gátlása növeli a glükóz oxidációját. Ussher és mtsai. [1] az étrend okozta elhízás hatásait vizsgálta vad típusú egerekben és MCD-hiányos egerekben (-/-) az inzulinérzékeny szív glükóz-oxidációban. Megállapították, hogy az MCD deléció növeli a szív inzulinérzékenységét a HFD egerekben; az étrend okozta elhízás az inzulinnal stimulált glükóz oxidáció csökkenésével jár, összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú WT egerekkel. Ezenkívül az étrend okozta elhízásnak kitett MCD (-/-) egerek fokozott inzulin-stimulált glükóz-oxidációt és kevésbé hiányos zsírsav-oxidációt mutatnak. Ez összefüggésben van a hosszú láncú acilkarnitinek csökkenésével a vad típusú egerekhez képest.

A CrAT szerepe a kardiomiocitában

A karnitin egyértelmű hatással van a CPT1-re, de sok betegségben, például inzulinrezisztenciában, ez az út túlzottan aktív. Van azonban egy másik út is, amelyben a karnitin fontos, nevezetesen a CrAT-t érintő (2. ábra). A CrAT különösen fontos, mert magasabb karnitin-koncentrációra van szüksége. A kardiomiocitában a karnitin a szív energia-szubsztrát-preferenciáit a zsírsav-oxidációról a glükóz-oxidációra váltja.

ÁBRA. 2

A CrAT javasolt szerepei a kardiomiocitában.

A karnitinnel kiegészített perfundált patkányszívben az akut karnitinszint megemelkedik, ami összefüggésbe hozható azzal a szituációval, amelyben fokozott a glükóz-oxidáció és csökken a zsírsav-béta-oxidáció, ezáltal az oxidációt előnyösebb szubsztrátumra kapcsolva (3. ábra) [10 ].

ÁBRA. 3

A karnitin a szív energiasubsztrát-preferenciáit a zsírsav-oxidációról glükóz-oxidációra váltja. Adaptálva [10].

CrAT és anyagcsere-rugalmasság

Ez a karnitin által kiváltott zsírsav-oxidáció glükóz-oxidációvá válása a citoszolos CrAT jelenléte és különösen a fordított CrAT-aktivitás miatt következhet be, ahol az acetilkarnitin acetil-CoA-vá alakul át, ami végső soron gátolja a malonil-CoA termelését a CPT1 gátlásához (1. ábra). 2). Csoportunk kimutatta, hogy a szívnek valójában magas a fordított CrAT aktivitása (4. ábra). Így a szívben a CrAT pufferként működhet azáltal, hogy befolyásolja az acetil-CoA szintjét a mitokondriumokban és a citoszolban. A CrAT stimulálása nagy mennyiségű metabolikus rugalmasságot eredményezhet a szívben, ahogy más szerzők is javasolják [11]. Valójában a CrAT alapvető szerepet játszik a szubsztrátváltás és a glükóz tolerancia szabályozásában. Az acetil-CoA átalakításával a membrán permeant acetilkarnitin-észterévé a CrAT szabályozza a mitokondriális és intracelluláris szén-kereskedelmet. Számos tanulmány kimutatta, hogy a CrAT leküzdi a tápanyag stresszt és fokozza az inzulin hatást azáltal, hogy lehetővé teszi a felesleges acetilcsoportok mitokondriális kiáramlását, amelyek egyébként gátolják a kulcsfontosságú szabályozó enzimeket, például a piruvát-dehidrogenázt.

ÁBRA. 4

A fordított CrAT aktivitás a szív citoplazmájában van (Altamimi és Lopaschuk, nem publikált adatok).

Az L-karnitin kiegészítése befolyásolja a zsírsav béta-oxidációt

További vizsgálatok során a teljes test karnitin csökkenését azonosították az inzulinrezisztens állapotok, például az időskori életkor, a genetikai cukorbetegség és az étrend okozta elhízás közös jellemzőjeként. Különösen a 12 hónapos HFD-vel táplált rágcsálók mutatják a karnitin státusát, amelyet az acilkarnitin fokozott vázizomfelhalmozódása és a karnitin bioszintetikus gének csökkent máj expressziója kísér. [12] Az elhízott patkányok izomzatának csökkent karnitin-tartalma alacsony teljes zsírsav-béta-oxidációval, megnövekedett hiányos béta-oxidációval és a szubsztrát károsodásával változik a zsírsavból a piruvátba. Érdekes módon ezeket a rendellenességeket megfordították 8 hetes szájon át történő karnitin-kiegészítéssel, az acetilkarnitin fokozott szöveti kiáramlásával és vizelettel történő kiválasztásával, valamint az egész test glükóz toleranciájának javításával egyidejűleg. A CrAT szerepét a glükóz intolerancia visszafordításában tovább támogatta az a megállapítás, hogy a primer emberi csontváz myocytákban a CrAT túlzott expressziója növeli a glükóz felvételét és gyengíti a lipidek által kiváltott glükóz oxidáció szuppressziót. Így a karnitin-elégtelenség és a csökkent CrAT-aktivitás a metabolikus szindróma reverzibilis komponenseinek tekinthető.

Ezeket az eredményeket további vizsgálatok is alátámasztották olyan emberekkel, akik L-karnitin-kiegészítést kaptak. Ezekben az egyénekben a szabad karnitinszint a vérben megnő, csökkenő HOMA-pontszám és fokozott glükóztolerancia kíséri [11].

A karnitin és a CrAT javasolt szerepe

Így az általános koncepció az, hogy a CrAT stimulálása magasabb karnitinszint jelenlétével pufferezheti az acetil-CoA-t acetilkarnitinná, és enyhítheti a piruvát-dehidrogenáz gátlását és gátolhatja a hiányos zsírsav-oxidációt (5. ábra). A zsírsav oxidációjának gátlása vagy a CrAT stimulálása tehát megközelítés lehet az inzulinrezisztencia kezelésében.

ÁBRA. 5.

A karnitin és a CrAT javasolt szerepe a mitokondriális energetika szabályozásában.

Végül az elhízás és a lipid stressz gátolja a CrAT aktivitást [13]. Ezt tömegspektrometrián alapuló metabolikus profilalkotás mutatta be, amely negatív kapcsolatot mutatott ki a CrAT aktivitás és a lipid intermedierek izomtartalma között. Különösen a elhízott és diabéteszes rágcsálók izomzatában csökken a CrAT-aktivitás, annak ellenére, hogy megnövekedett a fehérjeszint, ami összefüggésben van a hosszú láncú acilkarnitinek és az acil-CoA felhalmozódásával, valamint az acetilkarnitin/acetil-CoA arány csökkenésével. Ennek megfelelően a CrAT lipidek által kiváltott antagonizmusa hozzájárulhat a piruvát-dehidrogenáz aktivitásának csökkenéséhez és a glükóz felhasználásához elhízás és cukorbetegség esetén.

Következtetések

• A szív elhízása és inzulinrezisztenciája magas zsírsav-béta-oxidációval és alacsony glükóz-oxidációs sebességgel jár. Ez hozzájárul az elhízás diasztolés diszfunkciójához.

• A diéta okozta elhízás kialakulásának korai szakaszában a szív és az izom diacilglicerin növekedése összefügg a szív inzulinrezisztenciájával.

• A hiányos zsírsav-oxidáció hozzájárul a szív és az izom inzulinrezisztenciájához.

• A karnitinhiány és a csökkent CrAT aktivitás hozzájárul a hiányos zsírsav oxidáció növekedéséhez.

• A zsírsav oxidációjának gátlása vagy a CrAT stimulálása megközelítés lehet az inzulinrezisztencia kezelésében.