A bariatrikus sebészet nyomai: Az inzulinrezisztencia megfordítása a szív gyógyítása érdekében

Absztrakt

Az elhízás az egész szervezet metabolikus rendellenességének állapota, és az inzulinrezisztens cukorbetegség járványának egyik fő tényezője. Az elhízás nem gyógyszeres kezelése bariatrikus műtéttel az inzulinrezisztencia drámai és szinte azonnali megfordulását eredményezi. Jelen áttekintés együttesen foglalkozik a jelenség bizonyítékaival az irodalomban, és tárgyalja a lehetséges metabolikus és neurohumorális mechanizmusokat. Javasoljuk, hogy a tápanyag-korlátozás csökkenti a sejt védekező mechanizmusait a tápanyagok túlterhelésére az inzulinra reagáló szervekben.

Bevezetés

Az elhízás az egész szervezet metabolikus rendellenességének állapota, és a cukorbetegség járványának egyik fő tényezője [1]. A 20 éves és idősebb amerikaiak közül körülbelül 150 millióan vannak túlsúlyosak vagy elhízottak, ami a lakosság közel felét teszi ki [2]. Noha az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) különböznek a „prediabétesz” vagy a „glükózszabályozás károsodása” definíciójában és diagnosztikai kritériumaiban [3], teljes mértékben egyetértenek az elhízás pusztító hatásával kapcsolatban. és a cukorbetegség az egészségügyben van és lesz.

Dr. Walter Pories az 1980-as években kezdte el a gyomor bypass műtétjét. Gyorsan rájött, hogy amikor elhízott, cukorbeteg pácienseket műtött, a betegeknek már nincs szükségük inzulinra [4]. Ezenkívül a glükóz metabolizmusának ez a korai változása még a jelentős súlyvesztés előtt is bekövetkezett. Amikor először javasolták, meglehetősen kirívónak tűnt az a felfogás, hogy a cukorbetegség gyomor bypass segítségével gyógyítható. Tizenöt év telt el az első gyomor bypass eljárás óta, mielőtt dr. Pories közzétette adatait, amelyek azt mutatják, hogy 146 fős diabéteszes kohorszából 121 (83%) műtét utáni diabéteszmentessé vált [5].

Ez a műtéti siker kérdéseket vet fel az inzulinrezisztencia megfordulásának mechanizmusairól a súlycsökkentő műtétek után. Az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma mögött álló molekuláris mechanizmusok rendkívül összetettek, különösen a kardiovaszkuláris rendszer tekintetében [6–8]. A bariatrikus műtétek hatása az inzulinrezisztenciára és az elhízás egyéb metabolikus markereire átjárót biztosított számunkra e figyelemre méltó kutatási területre.

Az inzulinrezisztencia következményei

Az inzulinrezisztencia az izom és más inzulinra reagáló szövetek csökkent képessége a glükóz szállítására a véráramból a sejtbe [9]. A valóságban azonban az inzulinrezisztencia rendkívül összetett anyagcserezavar, amelyet még nem teljesen értenek. A tápanyagfelesleg miatti inzulinrezisztencia jól ismert jelenség [10]. Például az inzulinrezisztencia és a megváltozott szabad zsírsav (FFA) anyagcsere önmagában összefügg egymással [11]. A plazma szabad zsírsavak emelkedett szintje és a máj lipogenezisének növekedése jellemzően inzulinrezisztens állapotban figyelhető meg [12] [13]. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta az inzulinrezisztencia és a megnövekedett intramyocellularis trigliceridtartalom közötti szoros kapcsolatot az izombiopszia és a magmágneses rezonancia képalkotás révén [14, 15]. Ez a koncepció rendkívül fontos a lipotoxicitás szempontjából, amelyet később tárgyalunk.

Az 1960-as évek óta ismert, hogy a zsírsavak versenyeznek a glükózzal a szubsztrát oxidációja miatt; ezt az intracelluláris háborút hagyományosan úgy gondolták, hogy magában foglalja a megemelkedett citrátszintet és a glükóz-6-foszfát felhalmozódását, valamint a hexokináz II aktivitás gátlását [11]. A glikolízis zsírsavgátlása végül megnövekedett intracelluláris glükózkoncentrációt és csökkent glükózfelvételt eredményez [11]. Ezt a hagyományos hipotézist a közelmúltban vitatták, és ma úgy gondolják, hogy a zsírsav-metabolitok felhalmozódása közvetlenül befolyásolhatja a downstream inzulinreceptor jelátvitelt, csökkentve a glükóztranszport-aktivitást a GLUT-4 receptoron keresztül [16].

Az inzulinrezisztencia legfontosabb hatása az energiaellátó szubsztrátok megnövekedett kínálatának és az oxidáció csökkenésének különbsége. Lényegében a túlzott üzemanyag-ellátás és a csökkent oxidáció az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú jellemzői, amelyek mély következményekkel járnak a sejtek anyagcseréjére. Felvetődött, hogy az adipocita izom és máj közötti felosztásának egyensúlyhiánya a leginkább felelős a káros glükóz-anyagcseréért és az inzulinrezisztenciáért. Az elhízás és az inzulinrezisztencia következményei közé tartozik a magas glükóz- és szabad zsírsavszint, megemelkedett inzulin- és leptinkoncentráció és alacsony adiponektinszint; egyéb metabolikus markerek közé tartozik a magas C-reaktív fehérje (CRP) és a tumor nekrózis faktor (TNF) alfa szintje [17].

Elég sok időbe telt, mire a szakértők konszenzusra jutottak a metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumaival kapcsolatban [18], és a metabolikus szindróma rövid megvitatására volt szükség az elhízás és az inzulinrezisztencia összefüggésében. Definíciójában a csuklópont a központi elhízás, amelyet a derék kerületének megnövekedése mutat; az egyéb paraméterek közé tartozik az alacsony HDL-koleszterin mellett az emelkedett trigliceridszint, az éhgyomorra emelkedett vércukorszint és a vérnyomásszint. A metabolikus szindróma hasznosságát a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) és a cukorbetegség előrejelzőjeként nem mindenki osztja. 2004-ben az ADA jelentést terjesztett elő, amelyben azt javasolta, hogy „a szolgáltatóknak kerülniük kell a metabolikus szindróma kifejezéssel rendelkező betegek címkézését”, azzal érvelve, hogy „bármely fő CVD kockázati tényezővel rendelkező felnőtteket értékelni kell más CVD kockázati tényezők jelenlétére nézve”, és „minden CVD-t a kockázati tényezőket egyedileg és agresszíven kell kezelni ”[19]. Ugyanakkor a metabolikus szindróma kritériumai léteznek a metabolikusan elhízott, normál testsúlyú egyéneknél [20].

A metabolikus szindróma egzakt tudományként való elfogadása vonakodik némileg érthető. Például nem minden elhízott egyén inzulinrezisztens, de szoros összefüggés van az elhízás és az inzulinrezisztencia között. Közel 5000 résztvevővel végzett tanulmányban az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok (NHANES) [21] betegcsoportját súlycsoportokba sorolta a testtömeg-index (BMI) alapján. A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumait, az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének (HOMA) és a CRP-mérések felhasználásával az elhízott alanyok 32% -át „metabolikusan egészségesnek”, a normál testsúlyúak 24% -át metabolikusan rendellenesnek találták. Mit csinálunk az „anyagcserében egészséges” elhízott egyénekből, akiknek a rotundikus derékvonalon kívül nem mutatják a metabolikus szindróma jellemzőit? A válasz továbbra sem egyértelmű.

Anyagcsere-változások a bariatrikus műtéttel

A bariatrikus műtétet kísérő anyagcsere-változások, például az inzulinrezisztencia megfordulása még akkor is bekövetkezik, ha jelentős súlycsökkenés történt [22] [23] [24, 25]. Ez a váratlan felfedezés némileg ellentmondásos volt, de megalapozott tény. Nem a tényleges súlycsökkenés a felelős a metabolikus profil javulásáért a bariatrikus műtétet követően. Ebben az összefüggésben a bélben oldódó hormonok megváltozása és az aggyal való „áthallásuk” érdeklődési körré vált. A műtéti beavatkozás típusa szerepet játszik a metabolikus rendellenességek megfordulásának előrejelzésében is [25, 26]. Egy hosszú távú tanulmány nemrégiben kimutatta, hogy a bariatriás műtét valószínűleg hatékonyabb, mint a szokásos ellátás az elhízott egyének 2-es típusú cukorbetegségének megelőzésében [27]

Jóllehet a sikeres bariatrikus műtét minden formája javulást mutat a társbetegségek terén, a felszívódó eljárások, például a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB), a szigorúbb eljárásokkal (azaz a gyomor sávosodásával) összehasonlítva drámaibb mértékben javítják a cukorbetegséget [28]. . Ez kiegészíti egyik korábbi vizsgálatunkat, amely azt mutatta, hogy a RYGB-n átesett betegekkel összehasonlítva a súlycsökkenés és az anyagcsere-paraméterek normalizálódása 2 év után kevésbé volt kifejezett a gyomorkötésen átesett betegeknél [26].

Korábbi vizsgálataink az izomanyagcsere rendellenességeinek drámai megfordulását is mutatják [24]. A leendő beiratkozáson 43 olyan beteg vett részt, akik átfogó metabolikus és kardiovaszkuláris profilozáson, valamint vázizom biopszián estek át a műtét idején, operáció után 3 és 9 hónappal. Az 1. táblázat az éhomi éhgyomri glükóz- és inzulinszint csökkenését, valamint az inzulinérzékenység és a leptinszint javulását mutatja 3 hónappal a műtét után. A műtét után 3 és 9 hónap között a plazma FFA, triglicerid és leptin koncentrációjának jelentős csökkenését is megfigyeltük. Fontos, hogy a glükóz-anyagcsere és az inzulinrezisztencia javulása viszonylag korán észlelt jelenség volt.

Asztal 1

Fizikai, hemodinamikai és anyagcsere-változások a műtét után

Jelentőség (p érték) 3 havi átlagos különbség kiindulása * (CI 95%) Jelentőség (p érték †) 3 hónap és 9 hónap átlagos különbség (CI 95%)

Mérések
Súlyhoz kapcsolódó
Súly (kg)	21.5 (18.07–25.00)	2)	7,7 (6,70–8,89)	‡
DBP (Hgmm)	3,9 (−1.11–8.95)	0.12	1,7 (−3,45–6,79)	0.51
HR (ütés/perc)	10,0 (5,53–14,53)	* Az átlagos különbség az eredmény értékének csökkenése, hacsak nem negatív érték jelzi.

CI 95% - a bizalom intervalluma a különbség szempontjából; BMI - testtömeg-index; Derék kör. - Derékbőség; SBP - szisztolés vérnyomás; DBP - diasztolés vérnyomás; HR - pulzusszám; FFA - Plazma mentes zsírsavak.

Jól megalapozott, hogy a nem zsírszövet, mint a szív és a vázizom, extra FFA-kat tárol intra-myocellularis trigliceridként [29], amelyek szövettani szempontból meglehetősen könnyen értékelhetők olaj-vörös-O festéssel. Az 1. ábra a vázizom biopsziás minták olaj-vörös-O foltjait mutatja a műtét idején, operáció után 3 és 9 hónappal [24]. Kimutattuk, hogy a festés szembetűnően csökkent a kilenc hónapban; a festés csökkenése három és kilenc hónap között szignifikánsan korrelált a súly és a zsírtömeg csökkenésével. Ezenkívül összefüggés volt a festés intenzitása és a plazma FFA szintje között is. Az intra-myocelluláris trigliceridek csökkenése valószínűleg a csökkent FFA-ellátás, a triglicerid-hidrolízis megnövekedett sebességének és az FFA-oxidáció megnövekedett sebességének következménye. Egy ilyen jelenség valószínűleg egy lépésenkénti, összetett folyamat, amelynek célja a lipotoxicitás hatásainak megfordítása.

Az izombiopsziák olaj-vörös-O foltja. A mintákat a kiinduláskor, a műtét után 3 és 9 hónappal vettük. A diák reprezentálják az egyes betegek metszeteit az egyes időpontokban (kiindulási helyzet, 3 és 9 hónap). Kiindulás és 3 hónap 4,2 AU (−2,4–10,9), p Haffner S, Taegtmeyer H. Járványos elhízás és metabolikus szindróma. Keringés. 2003; 108: 1541–1545. [PubMed] [Google Tudós]