A gyomorsav-elnyomás farmakológiai megközelítése: múlt, jelen és jövő

Herszényi László, MD, PhD, DSc, MSc

jövőjének

Gasztroenterológiai Osztály, Magyar Honvédség Orvosi Központ

Semmelweis Egyetem Oktató Kórház

Budapest, Podmaniczky utca 111, HU - 1062 (Magyarország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

A gyomor funkciója és szekréciója évszázadok óta igazi rejtély. A 17. század előtt figyelemre méltó zavart keltett a gyomor szerepe az emésztési folyamatban. A gyomornedv természetére vonatkozó számos ötlet megfogalmazása sokáig nyitott maradt a vitákra. Az ókori görögök a savat csak keserű-savanyú folyadékként határozták meg.

Paracelsus (1493–1541) úgy vélte, hogy a gyomor az emésztéshez szükséges savat tartalmaz, de a sav forrása és jellege nem világos. Úgy gondolta, hogy az emberi gyomorban lévő sav savas gyógyvíz („éhes sav”) ivásából származik [2].

Lazzaro Spallanzini (1729–1799), aki Pavia természettudományi professzora volt, felfedezte a nyál emésztőrendszerét és megerősítette a gyomornedv oldószeres tulajdonságait. 1780-ban publikálta ezen a területen tett észrevételeit, de bizonytalan volt a gyomornedv savasságát illető megállapításaiban. A gyomor által termelt sav pontos természetének végleges megoldását 1823-ban William Prout adta meg. Különösen azonosította a sósavat a gyomornedvben embereknél és más állatoknál, és képes volt számszerűsíteni a jelen lévő összes és szabad sósavat és kloridot [3, 4].

A tudományos kutatás folytatódott a gyomormirigyek, mint a gyomorsav forrásának első ismertetésével (Purkinje és Golgi, 19. század közepe és vége). A vagus idegek szerepét a gyomorsav szekréciójának szabályozásában és az „idegesség” elméletét (a gyomorszekréció vagális ideggel történő neuro-reflex stimulációja) Pavlov (20. század eleje) azonosította. Ezt az elméletet kibővítette a gyomorszekréció hisztamin által közvetített koncepciója (Popielski és Code, 20. század közepe). A gyomorszekréció bonyolultságát 1836-ban fejezte be Schwann, aki leírta a vízben oldódó, „pepszin” nevű faktort, és arra a következtetésre jutott, hogy a gyomorsav és a pepszin elengedhetetlen az emésztéshez. A gyomorsav hatása a nyálkahártya sérülés etiopatogenezisében Schwarz híres következtetése („No acid no ulcer”, 1910). Kimutatták, hogy a prosztaglandinok befolyásolják a gyomornyálkahártya védekező gátjainak minden összetevőjét (Vane, 1970-es évek) [5, 6].

Helicobacter pylori először a peptikus fekélyek kórokozójának írták le Barry Marshall és Robin Warren (1984) - akik később Nobel-díjat kaptak azon megállapításaik miatt, miszerint a baktériumok olyan betegségeket okozhatnak, amelyeket korábban emberi tényezők indukáltak. A felfedezés sok szakértőt arra csábított, hogy arra következtessenek, hogy a pszichológiai tényezők és különösen Hans Selye híres stresszelmélete másodlagos jelentőségűek [7].

Az elsődleges kórokozó szerepének meghatározása H. pylori a peptikus fekélybetegségben (PUD) forradalmasította a nyálkahártya fekélyezéssel kapcsolatos koncepciónkat és lehetővé tette a betegség gyógyítását [8, 9].

Antacidokat, védőszereket, antikolinerg szereket, gasztrin-antagonistákat és prosztaglandinokat évtizedek óta alkalmaznak a nem megfelelő hatású és gyakori mellékhatásokkal járó PUD kezelésében.

A gyomorsav-szekréció szabályozása

H2-receptor-antagonisták

Protonpumpa-gátlók

Kémiailag az összes rendelkezésre álló PPI benzimidazolgyűrűből és piridingyűrűből áll, de a specifikus gyűrűhelyettesítésben eltérő lehet. Valamennyi PPI nagyjából hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik. Van azonban néhány különbség a PPI-k farmakokinetikájában, farmakodinamikájában és a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségében. Bár az egyes PPI-k sok esetben hasonló hatékonyságúak, a kezelési rend kiválasztásakor figyelembe kell venni a közöttük lévő különbségeket [21, 22].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a PPI-k egyértelműen felülmúlják a H2RA-t, mint savval kapcsolatos rendellenességek kezelését. Kimutatták, hogy jelentős összefüggés van a gyógyulás és a gyomorsav-elnyomás mértéke, időtartama és a kezelés hossza között [23].

Számos metaanalízis kimutatta, hogy a PPI-k hatékonyabbak, mint a H2RA-k a PUD, a súlyos GERD, a Zollinger-Ellison-szindróma vagy a felső gasztrointesztinális vérzés kezelésében [24-27]. A sav jelenléte elengedhetetlen a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID) - és az aszpirin által kiváltott gasztroduodenális nyálkahártya sérüléshez. Meggyőző bizonyíték van arra, hogy a PPI-k hatékonyan megelőzhetik és kezelhetik az NSAID-kkal és az aszpirinnel társított gasztroduodenális nyálkahártya elváltozásokat [28, 29]. A intragasztrikus pH emelése PPI-kkel javítja az antibiotikumok antimikrobiális és baktericid hatékonyságát H. pylori felszámolása. Ennek eredményeként a PPI és az antibiotikumok kombinációja a jól bevált standard első vonalbeli kezelés a H. pylori fertőzés [30].

A fő indikációkkal és a PPI-k megfelelő használatával kapcsolatos legfontosabb üzeneteket az 1. táblázat foglalja össze [31-33].

Asztal 1.

A PPI terápia jelenlegi indikációi és megfelelő alkalmazása [31-33]

A hosszú távú PPI-terápia biztonsága

A PPI-terápia általános klinikai előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat, de az egyértelmű jelzés nélküli betegek csak a PPI-kezelés potenciális kisebb kockázatainak vannak kitéve. Ezért a biztonságos és hatékony PPI-kezeléshez a bizonyítékokon alapuló javallatok betartása kötelező. A PPI nem megfelelő felírásának csökkentésével minimalizálható a nemkívánatos események lehetősége [31, 34-38].

A PPI terápia korlátai

Új gyógyszerfejlesztés

Számos új megközelítést vizsgálnak a PPI-k farmakológiai korlátainak korrigálására. Ezen problémák leküzdésére tett kísérletek között szerepeltek hatékony H2-receptor agonisták, gasztrin-agonisták, nem benzimidazol-PPI-k, kiterjesztett és késleltetett felszabadulású PPI-k, PPI-kombinációk, hosszabb felezési idejű új szerek és új generációs PPI-k. Azt, hogy ezek az új megközelítések jelentõs klinikai elõnyt nyújtanak-e, vagy új váratlan mellékhatásokat hordoznak magukban, még nem kell meghatározni (2. táblázat) [41-43].

2. táblázat.

Új gyógyszerfejlesztés a gyomorsav gátlására [41-43]

Kálium-kompetitív sav blokkolók

A legnagyobb előrelépés a savszivattyú antagonisták, a káliumcsatorna sav blokkoló gyógyszerek (P-CAB) kifejlesztése volt, amelyek blokkolják a K +, H + -ATPáz K + csatornát. A P-CAB-k blokkolják a protonpumpa K-cserecsatornáját, ami versenyképes, reverzibilis, élelmiszerektől független gátlást eredményez a gyomorsav-szekrécióban, gyors a hatásuk kezdete, és tartósan és következetesen megemelik az intragasztrikus pH-értéket. A PPI-k és a P-CAB-k közötti hatásmechanizmus fő különbségeit a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat.

A PPI-k és a P-CAB-k közötti hatásmechanizmus fő különbségei [20, 41]

A vonoprazan-fumarát (Takecab®) egy első osztályú kálium-kompetitív sav blokkoló, amely 2015 februárja óta kapható Japánban, és eddig csak kevés ázsiai országban vezették be [44–47]. A vonoprazan főbb farmakológiai tulajdonságait a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat.

A vonoprazan főbb farmakológiai tulajdonságai [44-47]

A 20 mg vonoprazan hatékonynak bizonyult és nem alacsonyabb a 30 mg lansoprazolnál az endoszkópos eróziós nyelőcsőgyulladás gyógyulási aránya szempontjából a 8. héten. Ezenkívül a nyelőcsőgyulladás gyógyulási aránya a 2. és a 4. héten valamivel magasabb volt a 20 mg vonoprazan, mint a 30 mg lansoprazol kezelésnél. A 20 mg vonoprazan biztonságossági profilja hasonló volt a napi egyszeri 30 mg lansoprazoléhoz [48]. A vonoprazan rendkívül erős antiszekréciós hatása különösen hasznos lehet súlyos nyelőcsőgyulladásban és Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegek hosszú távú kezelésében. Valójában azt javasolták, hogy a vonoprazan hatékonyabb, mint a legtöbb PPI súlyos eróziós nyelőcsőgyulladásban szenvedő betegeknél, és a vonoprazan hatékonysága a GERD fenntartó kezelésben magasabb lehet, mint egyes PPI-ké [49, 50].

Azt is javasolják, hogy a vonoprazannak lehetősége legyen új kezelési lehetőséggé válni az NSAID-k vagy az aszpirinnel összefüggő gastroduodenalis nyálkahártya-mellékhatások megelőzésében magas kockázatú betegeknél [51, 52].

Végül a vonoprazan hasznossága a PPI-terápia alternatívájaként H. pylori Felszámolásra is sor került, különösen a rezisztens és nehezen kezelhető csoportokban. A vonoprazan alapú hármas terápia kiemelkedő hatékonyságot mutatott H. pylori felszámolása a PPI-alapú hármas terápiához képest. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a vonoprazan jobb a hagyományos PPI-alapú terápiánál a klaritromicin-rezisztens H. pylori törzsek. A vonoprazan alapú hármas terápia összehasonlítható tolerálhatóságot és a nemkívánatos események előfordulását mutatta [53, 54]. Azt is felvetették, hogy a vonoprazan és az amoxicillin kettős terápiája ugyanolyan hatékony, mint a vonoprazan, amoxicillin és klaritromicin hármas kezelése, ami arra utal, hogy a vonoprazan alapú duális terápia biztosíthatja és elfogadható felszámolási sebességét H. pylori fertőzés (92,9% kezelési szándék elemzés, 95% CI 82,7–98,0%) második antimikrobiális szerek, például klaritromicin szükségessége nélkül [55, 56].

A P-CAB-kat és a PPI-ket összehasonlító hosszú távú tanulmányok segítenek egyértelműen meghatározni ennek az új gyógyszercsoportnak a pontos helyét és biztonsági profilját a savval kapcsolatos rendellenességek kezelésében.

Közzétételi nyilatkozatok

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.