A hormon rezisztin összekapcsolja az elhízást a cukorbetegséggel

Absztrakt

A cukorbetegség krónikus betegség, amely szövődményekhez vezet, beleértve a szívbetegségeket, agyvérzést, veseelégtelenséget, vakságot és idegkárosodást. A 2-es típusú cukorbetegség, amelyet a célszövet inzulinrezisztenciája jellemez, járványos az iparosodott társadalmakban, és szorosan összefügg az elhízással; azonban nem tisztázott az a mechanizmus, amellyel a fokozott zsírbetegség okozza az inzulinrezisztenciát. Itt megmutatjuk, hogy az adipociták egyedülálló szignálmolekulát választanak ki, amelyet rezisztinnek neveztünk (az inzulinrezisztencia szempontjából). A keringő rezisztinszintet a rosiglitazon antidiabetikus gyógyszer csökkenti, és növeli az elhízás étrend által kiváltott és genetikai formáit. Az anti-rezisztin antitest beadása javítja a vércukorszintet és az inzulin hatást étrend okozta elhízás esetén. Sőt, a normál egerek rekombináns rezisztinnel történő kezelése rontja a glükóz toleranciát és az inzulin hatást. Az adipociták inzulinnal stimulált glükózfelvételét fokozza az rezisztin semlegesítése, és rezisztinkezelés csökkenti. A rezisztin tehát olyan hormon, amely potenciálisan összeköti az elhízást a cukorbetegséggel.

Hozzáférési lehetőségek

Feliratkozás a Naplóra

Teljes napló hozzáférést kap 1 évre

csak 3,58 euró kibocsátásonként

Az árak nettó árak.
Az áfát később hozzáadják a pénztárhoz.

Cikk bérlése vagy vásárlása

Időben korlátozott vagy teljes cikk-hozzáférést kaphat a ReadCube-on.

Az árak nettó árak.

Hivatkozások

Nathan, D. M. A diabetes mellitus hosszú távú szövődményei. New Eng. J. Med. 328, 1676–1685 (1993).

Taylor, S. I. A 2-es típusú cukorbetegség dekonstrukciója. Sejt 97, 9–12 (1999).

Kopelman, P. G. Az elhízás mint orvosi probléma. Természet 404, 635–643 (2000).

Kahn, C. R., Vicent, D. & Doria, A. A nem inzulinfüggő (II. Típusú) diabetes mellitus genetikája. Annu. Fordulat. Med. 47, 509–531 (1996).

Boden, G. A zsírsavak szerepe az inzulinrezisztencia és a NIDDM patogenezisében. Cukorbetegség 46, 1–10 (1997).

Hotamisligil, G. S. A TNFα és TNF receptorok szerepe az elhízásban és az inzulinrezisztenciában. J. Int. Med. 245, 621–625 (1999).

Spiegelman, B. M. & Flier, J. S. Adipogenezis és elhízás: az egész kép kerekítése. Sejt 87, 377–389 (1996).

Mohamed-Ali, V., Pinkney, J. H. & Coppack, S. W. A zsírszövet mint endokrin és parakrin szerv. Int. J. Obes. Viszonyul. Metab. Disord. 22., 1145–1158 (1998).

Friedman, J. M. és Halaas, J. L. Leptin és a testtömeg szabályozása emlősökben. Természet 395, 763–770 (1998).

Shimomura, I., Hammer, R. E., Ikemoto, S., Brown, M. S. és Goldstein, J. L. Leptin megfordítja az inzulinrezisztenciát és a cukorbetegség mellitusát veleszületett lipodystrophiával rendelkező egerekben. Természet 401, 73–76 (1999).

Moller, D. E. A TNFα potenciális szerepe az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében. Trendek Endocrinol. Metab. 11., 212–217 (2000).

Henry, R. R. Thiazolidinediones. Endokrinol. Metab. Clin. North Am. 26., 553–573 (1997).

Lehmann, J. M. et al. Az antidiabetikus tiazolidindion nagy affinitású ligandum a nukleáris peroxiszóma proliferátor által aktivált γ (PPARγ) receptorhoz. J. Biol. Chem. 270, 12953–12956 (1995).

Tontonoz, P., Hu, E., Graves, R. A., Budavari, A. I. & Spiegelman, B. M. mPPARγ2: egy adipocita-fokozó szövetspecifikus szabályozója. Genes Dev. 8., 1224–1234 (1994).

Chawla, A., Schwarz, E. J., Dimaculangan, D. D. & Lazar, M. A. Peroxisome proliferátor-aktivált receptor γ (PPARγ): A zsírszövet domináns expressziója és indukciója az adipocita differenciálódás korai szakaszában. Endokrinológia 135, 798–800 (1994).

Barak, Y. et al. A PPARγ szükséges a placenta, a szív és a zsírszövet fejlődéséhez. Mol. Sejt 4, 585–595 (1999).

Rosen, E. D. et al. A zsírszövet differenciálódásához PPARy szükséges in vivo és in vitro. Mol. Sejt 4, 611–617 (1999).

Tontonoz, P., Hu, E. és Spiegelman, B. M. az adipogenezis stimulálása fibroblasztokban PPARγ2-vel, egy lipid által aktivált transzkripciós faktorral. Sejt 79, 1147–1156 (1994).

Willson, T. M., Brown, P. J., Sternbach, D. D. & Henke, B. R. A PPAR-ok: az árva receptoroktól a gyógyszer felfedezéséig. J. Med. Chem. 2000, 527–550 (2000).

Mukherjee, R. et al. A cukorbeteg és elhízott egerek szenzibilizálása az inzulinra retinoid X receptor agonistákkal. Természet 386, 407–410 (1997).

Barroso, én. et al. A humán PPARγ-ban domináns negatív mutációk, amelyek súlyos inzulinrezisztenciával, diabetes mellitusszal és magas vérnyomással társulnak. Természet 402, 880–883 (1999).

Kubota, N. et al. A PPARγ közvetíti a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott adipocita hipertrófiát és inzulinrezisztenciát. Mol. Sejt 4, 597–609 (1999).

Miles, P. D., Barak, Y., He, W., Evans, R. M. & Olefsky, J. M. Javított inzulinérzékenység a PPAR-γ hiány esetén heterozigóta egerekben. J. Clin. Invest. 105, 287–292 (2000).

Holcomb, I. N. et al. A FIZZ1, a pulmonalis gyulladással járó új ciszteinben gazdag szekretált fehérje új géncsaládot határoz meg. EMBO J. 19., 4046–4055 (2000).

Steppan, C. M. et al. Szövet-specifikus rezisztinszerű molekulák családja. Proc. Natl Acad. Sci. USA (a sajtóban).

VanHeek, M. et al. A diéta okozta elhízott egerek perifériás, de nem központi ellenállást fejtenek ki a leptinnel szemben. J. Clin. Invest. 99, 385–390 (1997).

Ahima, R. S. et al. A leptin szerepe a koplalás neuroendokrin reakciójában. Természet 382, 250–252 (1996).

Seed, B. PPARγ és colorectalis carcinoma: konfliktusok egy nukleáris családban. Nature Med. 4, 1004–1005 (1998).

Tontonoz, P., Nagy, L., Alvarez, J. G., Thomazy, V. A. & Evans, R. M. PPARγ elősegíti a monocita/makrofág differenciálódást és az oxidált LDL felvételét. Sejt 93, 241–252 (1998).

Shao, D. & Lazar, M. A. PPARγ, C/EBPα, a sejtciklus állapota és az adipocita differenciálódás iránti elkötelezettség. J. Biol. Chem. 272, 21473–21478 (1997).

Huang, E. Y. et al. A nukleáris receptor corepresszorok a II. Osztályú hiszton-deacetilázokkal lépnek kapcsolatba a Sin3-független repressziós úton. Genes Dev. 14, 45-54 (2000).

Speicher, D. W. és Reim, D. in Jelenlegi protokollok a fehérjetudományban (szerk. Coligan, J. E., Dunn, B. M., Ploegh, H. L., Speicher, D. W. & Wingfield, P. T.) 11.10.11–11.10.38 (John Wiley & Sons, New York, 1997).

Hausdorff, S. F. et al. Wortmannin-érzékeny célpontok azonosítása 3T3-L1 adipocitákban. J. Biol. Chem. 274, 24677–24684 (1999).

Nakai, K. & Horton, P. PSORT: program a fehérjék szignáljainak detektálására és szubcelluláris lokalizációjának előrejelzésére. Trends Biochem. Sci. 24., 34-36 (1999).

Nielsen, H., Engelbrecht, J., Brunak, S. & von Heijne, G. A prokarióta és eukarióta szignálpeptidek azonosítása és hasítási helyeik előrejelzése. Protein Engng 10., 1-6 (1997).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük D. Shao segítségét a projekt korai szakaszában, M. Brown, M. S. Brown, J. Cunningham, T. Lawrence, M. Birnbaum, J. Stephens, A. Swick és a Lazar laboratórium a megbeszéléseket. Elismerjük D. Reim és D. Speichert a Wistar Protein Microchemistry/MS Facility szekvenciaelemzéshez; H. Collins és a Penn Diabetes Center Radioimmunoassay magja és J. Moffett; és G. Swain, valamint a Penn Központ morfológiai magja az emésztési betegségek molekuláris vizsgálatához. Ezt a munkát az M.A.L.-nek nyújtott NIDDK-támogatások és a Penn Diabetes Center támogatta. C.M.S. támogatta a Pfizer korlátlan posztdoktori ösztöndíja. E.J.B. az Amerikai Diabetes Szövetség hallgatói kutatási ösztöndíja támogatta. R.R.B. az orvostudós képzési program gyakornoka.

Szerzői információk

Hovatartozások

Endokrinológiai osztály, Orvostudományi és Genetikai, Diabétesz és Metabolizmus Tanszék, valamint The Penn Diabetes Center, Pennsylvania Egyetem Orvostudományi Kar, Philadelphia, 19104, Pennsylvania, USA

Claire M. Steppan, Shannon T. Bailey, Savitha Bhat, Elizabeth J. Brown, Ronadip R. Banerjee, Christopher M. Wright, Hiralben R. Patel, Rexford S. Ahima és Mitchell A. Lazar

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre