Acetaminophen toxicitás: Mit kell tudni a gyógyszerészeknek

Erica Dimitropoulos, PharmD jelölt 2015
Utca. János Egyetem
Gyógyszerészeti és Egészségtudományi Főiskola
Queens, New York

Emily M. Ambizas, PharmD, CGP
Klinikai docens
Utca. János Egyetem
Gyógyszerészeti és Egészségtudományi Főiskola
Queens, New York
Klinikai szakember, rítussegítő gyógyszertár
Whitestone, New York

ABSZTRAKT: Az acetaminofen toxicitás mind a szándékos, mind a nem szándékos mérgezés egyik leggyakoribb oka az Egyesült Államokban. Ez vált az akut májelégtelenség leggyakoribb okává, és a második leggyakoribb oka az átültetést igénylő májelégtelenségnek. Az acetaminofent gyakran javasolják az orvosok, és a betegek nagyon alkalmazzák mind vényköteles, mind OTC-készítményekben, különféle körülmények között. Az FDA már régóta frissíti az acetaminofen használatával kapcsolatos ajánlásait a betegek biztonságának javítása érdekében. Ez a cikk áttekinti az acetaminofen toxicitás etiológiáját, jeleit és tüneteit, valamint a gyógyszerész szerepét az acetaminofen visszaélések megelőzésében.

Az acetaminofent gyakran javasolják az orvosok, és a betegek mind a vényköteles, mind a tőzsdén kívüli termékekben nagyon sokféle körülmények között használják, ez kétségtelenül az egyik leggyakoribb gyógyszer, amellyel a gyógyszerészek találkoznak. 1-3 Az Egyesült Államokban a felnőtt lakosság 40% -a számolt be havonta OTC acetaminofen használatáról, a felnőtt népesség 23% -a pedig heti OTC vagy vényköteles acetaminophen használatáról. 1.2

Az acetaminofen (paracetamol vagy APAP) fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek hasonlóak az aszpirinéihez, de minimális gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. 4 Enyhe vagy közepesen súlyos fájdalom vagy láz esetén javallt, és nem jár gyomorpanaszokkal vagy ajánlott adagok vérzésével. Megfelelő használat esetén nagyon jól megalapozott biztonsági és hatékonysági profillal rendelkezik. A hepatotoxicitás azonban a túlfogyasztás gyakori következménye, amely számos problémát eredményezhet, ideértve a májműködés rendellenességeit, az akut májelégtelenséget és akár a halált is. 6.

Az acetaminofen toxicitás mind a szándékos, mind a nem szándékos mérgezés egyik leggyakoribb oka az Egyesült Államokban. Valójában az elmúlt évtizedben folyamatosan nőtt az acetaminofenhez kapcsolódó toxicitás előfordulása. 7.8 Ez valószínűleg annak tulajdonítható, hogy az acetaminofen széles körben elérhető egyetlen összetevőként, valamint más OTC- és vényköteles gyógyszerekkel kombinálva, különböző koncentrációkban és kiszerelésekben. Az acetaminofennel társult túladagolás körülbelül 56 000 sürgősségi osztály látogatását, 26 000 kórházi ápolását és több mint 450 halálesetet eredményez évente. Az acetaminofen által kiváltott májtoxicitás vált az akut májelégtelenség leggyakoribb okává, és a második leggyakoribb oka a májelégtelenségnek, amely átültetést igényel. 10.11 Ezért elengedhetetlen, hogy a gyógyszerészek felismerjék a túladagolás és a toxicitás jeleit és tüneteit, és tanácsot adjanak betegeiknek a megfelelő adagolásról és alkalmazásról.

Farmakokinetika

Lenyeléskor az acetaminofen gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból és gyorsan eloszlik a testben. A csúcs plazmakoncentrációt 30-60 perc alatt érik el 4; az étel késleltetheti a csúcskoncentráció elérésének idejét, de a felszívódás mértékét ez nem befolyásolja. 12 Túladagolás esetén a csúcskoncentráció a plazmában általában 4 órán belül elérhető. Az acetaminofen felezési ideje kb. 2-3 óra a terápiás dózisok után, de májkárosodott betegeknél 4 óránál hosszabbra növelhető. 4,12,14

Az acetaminofen a májban három fő májút útján metabolizálódik: glükuronidáció, szulfatálás és CYP450 2E1 oxidáció. 12 Az acetaminofen körülbelül 90% -a konjugált szulfatált és glükuronidált metabolitokkal, amelyek renálisan eliminálódnak. 14 A fennmaradó acetaminofen körülbelül 2% -a változatlan formában ürül a vizelettel, a többi pedig CYP450-mediált oxidáción megy keresztül, reaktív metabolit képződik., N-acetil-o-benzokinon-imin (NAPQI). 15-18 Normális körülmények között ez a mérgező metabolit a glutation szulfhidrilcsoportjaival reagál, ártalmatlan metabolitokká alakítja, mielőtt a vizelettel kiválasztódik. 4

Toxicitás

A gyógyszereknek különböző okok miatt mérgező hatása lehet. Egyes gyógyszerek toxicitása nem kívánt metabolit képződésével függ össze; következésképpen az acetaminofen toxicitása összefügg a NAPQI termelésével. Nagy akut dózisokkal vagy krónikus alkalmazás esetén a fő metabolikus utak - a glükuronid és szulfát konjugációs rendszerek - telítetté válnak, és több acetaminofent metabolizál a CYP450 rendszer. Ez megnöveli a NAPQI termelését. Amikor a glutation körülbelül 70% -ban kimerült, a NAPQI elkezd felhalmozódni a májsejtekben, ami májkárosodást eredményez. 15,16,18 Ezért a glutation helyettesítése glutation-utánzó vegyületekkel, mint pl N-Az acetil-cisztein hasznos ellenszere az acetaminofen-toxicitásnak.

Az acetaminofen toxicitása akár akut túladagolásból, akár krónikus túlzott használatból eredhet. Az akut túladagolást a gyógyszer mérgező mennyiségének 8 órás periódus alatt történő fogyasztásaként határozzuk meg, míg a krónikus túladagolás az ajánlott határértéket meghaladó vagy annál magasabb ismételt adagolás eredményeként következik be. 12 Véletlen túladagolás is előfordulhat több acetaminofent tartalmazó termék lenyelése következtében. Az acetaminofen ajánlott adagja felnőtteknél 650–1000 mg 4–6 óránként, 24 órán belül nem haladhatja meg a 4000 mg-ot; gyermekeknél az ajánlott adag 10-15 mg/kg 4-6 óránként, 24 órán belül nem haladhatja meg az 50-70 mg/kg-ot. 12 A 150 mg/kg vagy 7,5 g-ot meghaladó egyszeri adagokat felnőtteknél potenciálisan mérgezőnek tekintették, bár a májkárosodáshoz kapcsolódó minimális dózis 4-10 g között mozoghat. 6,12,14,19 Gyermekeknél egyszeri, 120 mg/kg és 150 mg/kg közötti dózisok társultak hepatotoxicitással; dózisok azonban 14,20

Míg a pontos maximális dózis még nem volt pontosan meghatározva, az Amerikai Mérgezõ Központok Szövetsége (AAPCC) azt javasolta, hogy a bevitt gyógyszer mennyiségétõl függetlenül a beteget orvosi vizsgálatra kell vinni, ha olyan tüneteket mutat be, amelyek megfelelnek a toxicitás. 21 Az AAPCC iránymutatásokat adott a kórházi beutalásra mind az acetaminofen akut, egyszeri, akaratlan befogadására, mind az acetaminofen ismételt szupaterápiás bevitelére (ASZTAL 1). 21

Klinikai előadás

Függetlenül attól, hogy az acetaminofen toxicitása egyszeri túladagolás miatt következik be, vagy ismételt szupraterápiás lenyelés után, az acetaminofen-mérgezés progressziója négy egymást követő szakaszban írható le: preklinikai toxikus hatások (első fázis), májkárosodás (második fázis), májelégtelenség (harmadik fázis) ) és helyreállítás (negyedik fázis). 6.22 A preklinikai szakaszban kezelt betegeknél átmeneti májkárosodás alakulhat ki, de teljesen felépül. 22 A májkárosodásig nyilvánvalóan nem kezelt betegek prognózisa változó; a májelégtelenségben szenvedők halálozási aránya azonban 20-40%. 22.

Az első szakasz néhány órával a toxikus dózis bevétele után következik be, és 12–24 órán át tart. Fontos megjegyezni a tünetek megjelenésének késését, mivel az egészségügyi szolgáltatóknak meg kell érteniük a nyugalmi időszakot követő toxicitás következményeit. Az első 24 óra tünetei nem diagnosztikusak vagy specifikusak, és magukban foglalják az émelygést, a hányást, az izzadást, az étvágytalanságot és a letargiát, amelyek súlyossága közvetlenül összefügg a bevitt dózis nagyságával. 8.

A második szakaszban, amely a bevétel után 24–48 óráig fordul elő, hamis gyógyulási érzés lehet, mivel a GI tünetei javulnak vagy eltűnnek. 6.8 Ha azonban a hepatotoxicitás továbbra is jelentkezik, a hasi fájdalom vagy a jobb felső negyed érzékenysége felszínre kerülhet. Ezenkívül a laboratóriumi értékek megmutatják a hepatotoxicitást; a májenzimek, a laktát, a foszfát, a protrombin idő és a nemzetközi normalizált arány (INR) drámaian megnő. 6,8,12 A legtöbb beteg nem halad tovább ezen a szakaszon, különösen, ha az antidotum acetil-ciszteint adják be. 8.12

Néhány beteg a harmadik fázisba kerül, általában 3-5 nappal a postestest után. Ezt a fázist az émelygés és hányás újbóli megjelenése vagy súlyosbodása jellemzi, rosszullét, sárgaság és központi idegrendszeri tünetek, beleértve zavartságot, aluszékonyságot és kómát. 6 Súlyos, esetleg halálos kimenetelű májelhalás léphet fel. Bár kevésbé gyakori, a veseelégtelenség, amint azt az oliguria bizonyítja, az acetaminofen által kiváltott tubuláris nekrózis következménye lehet. 6,8,12 A májenzimek szintje eléri a csúcsát, akár 10000 NE/l-ig is. Sárgaság, hipoglikémia, vérzési és koagulációs rendellenességek, valamint a máj encephalopathia is nyilvánvaló lesz. 8.12 A halál bekövetkezhet a májelégtelenséggel járó szövődmények következtében, ideértve a multiorganikus rendszer elégtelenségét, az agyi ödémát és a szepszist. 15

Végül a negyedik fázis magában foglalja a túlélést és a gyógyulást, általában a teljes májműködés visszatérésével és hosszú távú hatások nélkül. 6 A negyedik fázisba belépő betegek körülbelül 70% -a teljesen felépül, míg a betegek 1-2% -ában végzetes májelégtelenség alakul ki. 6 A súlyos, kezeletlen acetaminofen toxicitás a bevételt követően 4-18 napon belül halálhoz vezet. 6.

Fokozott kockázatú betegek

Mivel az acetaminofen toxicitás mechanizmusa a NAPQI képződésén keresztül valósul meg, minden olyan tényező, amely befolyásolja a metabolikus enzimek elérhetőségét, hatással lesz a toxicitásra. Alkoholfogyasztás, alultápláltság és a CYP450 enzimek gyógyszerekkel történő indukálása, ideértve a karbamazepinnel, primidonnal, rifampinnal, efavirenztel és St. Az orbáncfű hatással lehet arra, hogy az egyén hogyan reagál az acetaminofenre. 23 A fenti tényezők bármelyikében érintett betegeket azonosítani kell, hogy a gyógyszerészek szorosan tanácsot adhassanak nekik az acetaminofen biztonságos használatáról.

Az etanol a CYP2E1 szubsztrátjaként és inhibitoraként egyaránt szolgál, korlátozva a képződött NAPQI mennyiségét. Ezzel szemben krónikus alkoholfogyasztás esetén az etanol a CYP2E1 induktora, ami az NAPQI képződésének potenciális növekedéséhez vezet, ha acetaminofen túladagolása fordul elő. A krónikus alkoholfogyasztás másik következménye a glutationkészletek kimerülése, ami csökkenti az utolsó védekezést a NAPQI kialakulása ellen. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az acetaminofen terápiás dózisokban történő alkalmazása mérgező lenne egy alkoholista emberben; ezért terápiás mennyiségben az acetaminofen biztonságosan alkalmazható akutan és krónikusan egyaránt. 23-25

Bár ellentmondásos, az éhezés (elhúzódó koplalás) és az alultápláltság további kockázati tényező az acetaminofen-toxicitás szempontjából. 16,18,23 A krónikus alkoholfogyasztáshoz hasonlóan az alultápláltság a glutationraktárak kimerülését okozza. Van azonban bizonyíték arra is, hogy ebben a betegpopulációban a CYP2E1 funkció jelentősen csökken. Ezek a hatások ellensúlyoznák egymást, és potenciálisan nem eredményeznék a toxicitás változását. Ennek ellenére továbbra is körültekintő azonosítani az ilyen betegeket, és figyelmeztetni őket a fokozott kockázati potenciálra.

Menedzsment

Bemutatáskor a beteget alaposan fel kell mérni. Meg kell szerezni a közelmúlt részletes kábítószer-előzményeit. Ideális esetben a szérum acetaminofen szintjét legalább 4 órával a bevétel után meg kell határozni. A gyógyszerészek fontos szerepet játszhatnak releváns információk összegyűjtésével, például a bevitt gyógyszer mennyiségével, a bevitt dózisformával, az utolsó bevitt dózis óta eltelt idővel és más gyógyszerek fogyasztásával. Mindezek a tényezők fontosak a szérum acetaminofen koncentrációinak elemzésénél.

Ha a beteg a lenyelés után egy órán belül jelentkezik, fontolóra lehet venni a gyomor dekontaminálását; az aktív szén az egyetlen GI dekontaminálási módszer. Fontos lehet az aktív szén beadása, különösen azoknál a betegeknél, akik késleltetett felszabadulású acetaminofen készítményeket fogyasztottak, vagy más gyógyszereket fogyasztottak, amelyek lassítják az acetaminofen felszívódását. 12 Az acetaminofen gyors felszívódási és eloszlási fázisa miatt azonban ennek a módszernek egyébként kevés szerepe van az idő múlásával. Aktivált szenet csak akkor szabad beadni, ha a beteg mentálisan éber az ép légutakkal. El kell kerülni azoknál is, akiknél fokozott az aspiráció, az ellenőrizetlen hányás vagy a maró vagy prokonvulzív szer együttes gátlása. 30

Acetilcisztein: Az acetaminofen-toxicitás kezelésének fő alappillére az acetil-cisztein. Ez a szer feltölti a máj glutationraktárait és fokozza a szulfát konjugációt, megakadályozva a NAPQI felhalmozódását. Az acetil-cisztein előnyös lehet az acetaminofen által kiváltott májelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel javítja a hemodinamikát és az oxigénfelhasználást, csökkenti az agyi ödémát és javítja a mitokondriális energiatermelést. 14.22

Az acetil-cisztein megakadályozhatja a májelégtelenséget az acetaminofen túladagolása miatt, ha elég korán adják be (az akut túladagolást követően 8-10 órán belül), de a lenyelés után akár 48 óráig is értékes lehet. 6,11,14,31 A szokásos acetaminofen toxicitási nomogram, a Rumack-Matthew nomogram felhasználható a súlyos májkárosodás valószínűségének meghatározására. Ugyanakkor hatástalanná válik, ha értékeljük az esetleges toxicitást az idő múlásával bekövetkező többszöri lenyelés miatt, ha a lenyelés ideje nem ismert, vagy ha megváltozik az anyagcsere. Ezt figyelembe véve, az acetil-ciszteint minden akut májelégtelenség esetén, vagy ha májtoxicitásra utaló jelek merülnek fel, amelyekben acetaminofen túladagolás gyanúja merül fel. 11.

Kellemetlen íze és illata miatt az orális acetilcisztein adagolása gyakran hányást okoz. 31.32 Az IV-acetilcisztein mellékhatásai közé tartoznak az anafilaktoid reakciók, beleértve a kiütést, viszketést, angioödémát, hörgőgörcsöt, tachycardia és hiperfeszültséget. 31,32 Ezen túlmenően, a IV-es acetilcisztein alkalmazásakor a gyógyszerészeknek tisztában kell lenniük a gyógyszeres hibák lehetőségével. A bonyolult adagolási rend, a terápia hossza és az, hogy több egészségügyi szakembernek kell adagokat beadnia a különböző kezelési helyeken, nagymértékben növeli a hibák kockázatát. 33 Egy retrospektív vizsgálat 33% -os előfordulási gyakoriságot mutatott a IV-es acetil-cisztein gyógyszeres kezelésében. 33 A tanulmányban a leggyakoribb hibatípus a terápia késése volt, amely potenciálisan csökkentheti az acetil-cisztein hatékonyságát. A másik gyakori hiba az acetil-cisztein felesleges beadása volt, ami felesleges költségeket eredményezett. Fontos, hogy az egészségügyi szolgáltatók konzultáljanak mérgező központokkal az acetaminofen túladagolása esetén. A legfrissebb adagolási információkat és protokollokat tudják nyújtani az acetil-cisztein megfelelő beadásának biztosítása érdekében.

FDA címkézés

A biztonság növelésének és a toxicitás csökkentésének reményében az FDA régóta frissíti az acetaminofen használatára vonatkozó ajánlásait. Az 1990-es évek végén a kutatások kimutatták, hogy az acetaminofen az akut májelégtelenség vezető oka az Egyesült Államokban, az esetek többsége véletlen túladagolásból származott. 34 1998-ban az FDA figyelmeztető címkét adott ki az acetaminofen-termékekre, amely arra ösztönözte a betegeket, akik naponta háromnál több alkoholt fogyasztottak, hogy konzultáljon orvosával, mielőtt alkalmazná ezt a gyógyszert. Ahogy teltek az évek, és az acetaminofen és a máj toxicitása közötti összefüggés még nyilvánvalóbbá vált, az FDA értekezletet hívott össze e megállapítások alapján. 2002-ben az FDA tanácsadó bizottsága azt javasolta, hogy minden acetaminofent tartalmazó termékre vonatkozóan figyelmeztessék a májra. 2009-ben új címkét fejlesztettek ki, hogy a betegek könnyebben azonosíthassák, mely termékek tartalmaznak acetaminofent, csökkentve ezzel a véletlen túladagolás lehetőségét. Később egy fekete dobozos figyelmeztetést helyeztek el az összes vényköteles acetaminofén terméken, hangsúlyozva a súlyos májkárosodás lehetséges kockázatát, és figyelmeztetést hajtottak végre ritka, de súlyos anafilaxia és más túlérzékenységi reakciók esetén. 34

2013 augusztusában az FDA riasztotta a fogyasztókat az acetaminofen használatához kapcsolódó ritka, de súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű bőrreakciókról, például Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermális nekrolízisről (TEN) és akut generalizált exantematikus pustulózisról (AGEP). 35 A betegeket meg kell tanácsolni a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, például hámlásról, hólyagosodásról, bőrpírról és a bőr leválásáról, ahol le kell állítaniuk a további gyógyszerhasználatot és azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

Az FDA azt is bejelentette, hogy 2014 januárjától a vényköteles kombinált termékekben található acetaminofen mennyiségét tablettánként vagy kapszulánként 325 mg-ra kell korlátozni. 36.37 2011 májusában a vény nélkül kapható acetaminofen termékek gyártói önként bejelentették, hogy egyetlen gyermek folyékony acetaminofen (160 mg/5 ml) erőssége lesz az egyetlen elérhető koncentráció; a koncentrált csecsemőcseppek már nem keletkeznek. 38

Bár előrelépés történt, néhány dolgot még meg kell határozni. Az FDA tanácsadó bizottsága számos olyan változás mellett szavazott, amelyekről azt gondolják, hogy javítják a biztonságot és csökkentik a toxicitást, de az FDA még nem tett lépéseket. Például, míg az acetaminofen maximális napi dózisát korábban 4 g/napban határozták meg, az FDA tanácsadó bizottsága javasolja annak csökkentését a túladagolás csökkentése érdekében. 37 Fontos megjegyezni, hogy egyes gyártók már frissítették címkéiket, hogy tükrözzék ezeket az ajánlásokat, bár ezt még nem kötelező megtenni. Arra is törekszenek, hogy javítsák a termékek címkézését, javítsák a betegek oktatását, létrehozzanak egy univerzális gyermekgyógyászati készítményt, kiküszöbölik az acetaminofen kombinációs termékeket, és csökkentik az OTC acetaminofen termékek erősségét tablettánként 325 mg-ra, maximális egyszeri 650 mg-os adaggal. 37 Bár ezen kérdések egyikében sem sikerült végleges konszenzust elérni, az egészségügyi szolgáltatóknak oktatniuk kell betegeiket a címkézési utasítások betartásának fontosságáról.

A gyógyszerész szerepe

A gyógyszerészek abban a helyzetben vannak, hogy hatékonyan támogassák az acetaminofen biztonságos használatát. Sok beteg nincs tisztában az acetaminofen maximális napi adagjával és a toxicitás lehetőségével. 39 Ezenkívül előfordulhat, hogy a betegek nem értik, hogy az acetaminofen több mint 600 különböző termékben található. 39 Minden olyan beteget meg kell tanácsolni, aki vényköteles egy acetaminofen-tartalmú termékre, hogy biztosítsa a hatóanyag ismertségét. A gyógyszerészeknek proaktív szerepet kell vállalniuk az OTC acetaminofen termékeket vásárló betegek oktatásában. A gyógyszerészek létfontosságúak az acetaminofen-visszaélések megelőzésében, mivel a betegek biztonságos oktatásával és a betegek gyógyszertörténetének áttekintésével garantálják a gyógyszer biztonságos használatát.

Ezenkívül a gyógyszerészeknek azt javasolják, hogy a betegek vegyék fel a kapcsolatot a nemzeti mérgezési segélyszolgálattal, ha acetaminofen túladagolásra gyanakszanak. Az ingyenes telefonszám 1-800-222-1222. Ennek a telefonszámnak a hívásával a betegek a legközelebbi regionális mérgezési központba kerülnek, a szakemberek a nap 24 órájában, a hét minden napján rendelkezésre állnak. Ezek a szakemberek segíteni tudnak az acetaminofen lehetséges túladagolásának felmérésében és kezelésében. Az ilyen tevékenységek minimalizálják a nem megfelelő adagolás, a terápia megkettőzése és a nem megfelelő kábítószer-használat kockázatát.