Az antipszichotikus gyógyszerek és a túlzott súlygyarapodás közötti kapcsolat magyarázata

A kutatók azonosítottak egy receptort (sejtfelszíni fehérjét) az egér agyában, amely felelős az antipszichotikus gyógyszerek okozta metabolikus szindrómáért, valamint egy terápiát, amely megakadályozhatja ezt a mellékhatást. Az olanzapin az „atipikus antipszichotikumok” (AATP) nevű gyógyszercsalád része. Az AATP-k hatékony kezelések lehetnek olyan rendellenességek esetén, mint a skizofrénia, a bipoláris rendellenesség és a depresszió. Az AATP-k azonban olyan mellékhatásokat is okozhatnak, mint az étvágyak és a mértéktelen evés, amelyek elhízáshoz és 2-es típusú cukorbetegséghez vezethetnek a kezelés megkezdését követő hónapokon belül. Az AATP-kről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek az agy több receptorával, köztük a HTR2C-vel, amely segít szabályozni az ételbevitelt, a testsúlyt és a glükóz anyagcserét. A HTR2C jelátvitel blokkolása egerekben túlevést és elhízást okozott, amely hasonlított az AATP-k által kiváltott mellékhatásokra. Ezenkívül számos AATP, köztük az olanzapin, zavarja a HTR2C működését, ami arra késztette a kutatókat, hogy a metabolikus szindrómát az olanzapin HTR2C funkciójának blokkolása okozza.

Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a kutatók egereket etettek a gyógyszerrel, hogy reprodukálják az olanzapin vérkoncentrációit, amelyeket a humán olanzapin terápia során tapasztaltak. Ezt az egérmodellt használták annak megvizsgálására, hogy az olanzapin hogyan okozza a súlygyarapodást. Az olanzapinnal táplált nőstény egerek többet ettek és kevesebbet mozogtak, ami túlzott súlygyarapodáshoz és a metabolikus szindróma egyéb jelzéseihez vezetett, hasonlóan az embernél megfigyeltekhez. Az olanzapinnal táplált hím egereknél kevésbé volt túlsúlyos a túlevés, mint a nőstény egereknél, és a hím egerek kevesebb súlyt kaptak, bár a hímek és a nők válaszai közötti különbség oka nem világos. Ez az eredmény összehasonlítva más kísérletek eredményével azt sugallta, hogy legalább az egereknél az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás fő tényezője a túlevés volt.

A kutatók további kísérleteket végeztek genetikailag módosított egerekkel az olanzapin által kiváltott metabolikus szindrómáért felelős tényezők azonosítására. Azok az egerek, akiket olanzapinnal tápláltak, de a HTR2C fehérje hiányában szenvedtek, nem ettek túl, nem alakultak ki megváltozott glükóz-anyagcsere vagy inzulinszintek, illetve nem híztak, ami azt jelzi, hogy a HTR2C fontos ezeknek a mellékhatásoknak. A kutatók ezt követően azt kérdezték: ha az olanzapin metabolikus mellékhatásait a HTR2C működésének blokkolása közvetíti, akkor enyhíthetők-e a mellékhatások a HTR2C aktiválásával? Ennek tesztelésére az egereket olanzapinnal etették és az egereket egy FDA által jóváhagyott, lorcaserin nevű súlycsökkentő gyógyszerrel kezelték, amely aktiválja a HTR2C-t. A Lorcaserin blokkolta az olanzapin túlevését, a súlygyarapodást és a metabolikus szindróma mellékhatásait.

Mivel más meglévő elhízás és cukorbetegség elleni gyógyszerek hatékonysága korlátozott az AATP által kiváltott metabolikus szindróma ellen, ez a munka reményt ad arra, hogy a HTR2C aktivátorok, mint például a lorcaserin, hasznos eszközök lehetnek e mellékhatások megelőzésében.