Chemo/Diétás rákmegelőzés: perspektívák Kínában

Chung S Yang

Kémiai Biológiai Tanszék, Rákmegelőzési Kutatóközpont és Rutgers Cancer Institute of New Jersey, Rutgers University, Piscataway, NJ 08854-8020, USA.

Qing Feng

b Táplálkozási és élelmiszer-higiéniai tanszék, Közegészségügyi Iskola, Nanjing Orvostudományi Egyetem, Nanjing, Jiangsu 210029, Kína.

Absztrakt

A rák világszerte súlyos betegség, és megelőzéséhez különböző megközelítésekre van szükség. Korábbi laboratóriumi és klinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a rák megelőzhető vegyszerekkel, beleértve az étrendből származóakat is. Ezenkívül epidemiológiai tanulmányok azt sugallják, hogy bizonyos tápanyagok hiánya növelheti egyes rákok kockázatát. Ebben a cikkben a kemo-/étrend-megelőzésről példákat adunk a kemopreventív szerek hatékonyságának bemutatására a magas kockázatú populációkban az emlő-, vastagbél- és prosztatarák megelőzésében, valamint ezen szerek lehetséges mellékhatásaira. Megbeszéljük az étrendi megközelítések potenciális hasznát a rákmegelőzésben, valamint néhány sikertelen kísérlet okait. Az ezekből a tanulmányokból levont tanulságok felhasználhatók relevánsabb kutatási projektek tervezésére és a jövőben a rák megelőzésére irányuló hatékony intézkedések kidolgozására. A hatékony kemopreventív szerek kifejlesztéséről, a tápanyag-kiegészítők használatáról hiányos vagy rákkeltő anyagoknak kitett populációkban, valamint a kohortos vizsgálatok fontosságáról a jelenlegi kínai társadalmi-gazdasági helyzet összefüggésében lesz szó. További megbeszélésekre van szükség arról, hogyan tudjuk befolyásolni a társadalmat abban, hogy nagyobb figyelmet fordítson a rákmegelőzési kutatásokra és intézkedésekre.

BEVEZETÉS

A rák komoly veszélyt jelent az emberi egészségre. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint 2030-ra világszerte a rákos halálozás 11,5 millióra nő. A rákterhelés növekedésének legnagyobb része a fejlődő országokban következik be. A nagy népességszámú Kínában az utóbbi években a rákos megbetegedések halálozása nőtt a legnagyobb mértékben. A gyomor, a nyelőcső, a máj és a nasopharyngus hagyományos kínai rákos megbetegedései mellett a vastagbél, az emlő és a tüdő „nyugati rákjai” drasztikusan megnőttek. Mivel a populáció genetikája nem változott, a rákos arány gyors emelkedése valószínűleg olyan környezeti tényezőknek köszönhető, mint a cigarettázás, a túlzott hús-/zsír-/kalóriabevitel, a teljes kiőrlésű gabonák és más növényi eredetű élelmiszerek bevitelének csökkenése a fizikai aktivitás. Ezen rákok etiológiájának megértése megalapozza megelőzésüket. A WHO szerint az emberi daganatok körülbelül 40% -a megelőzhető. Jó példa a rák megelőzésére: a dohányzás abbahagyása, a korai felismerés és a kezelés, valamint egyéb rákmegelőzési intézkedések miatt az elmúlt években az Amerikai Egyesült Államokban csökkent a rákos megbetegedések és a halálozás.

A rákmegelőzés különböző megközelítései

Több mint negyven évvel ezelőtt dr. Lee Wattenberg rákmegelőző anyagokat tárgyalt, és a „karcinogenezis kemoprofilaxisa” kifejezést használta [2]. Ezt követően dr. Michael Sporn találta ki a „kemoprevenció” kifejezést [3]. Úttörő munkájuk arra utal, hogy a rák megelőzhető vegyszerekkel, beleértve az étrendünkben lévő vegyi anyagokat is. Ezenkívül epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy bizonyos mikrotápanyagok hiányosságai növelhetik a rák egyes típusainak kockázatát. Az ilyen típusú rák elméletileg megelőzhető táplálkozási vagy táplálkozási megközelítésekkel. A „rák étrendi megelőzése” kifejezés magában foglalja a rákot kiváltó étrendi tényezők (például az aflatoxin és a nitrozaminok) elkerülését vagy a rák kialakulását (például az állati eredetű élelmiszerek és kalóriák túlzott fogyasztását) is. Valójában az elhízást az endometrium, az epehólyag, a pajzsmirigy, az emlő, a vastagbél, a hasnyálmirigy és más rákos megbetegedések jelentős kockázati tényezőjeként ismerték el [4].

A KEMÉNYES KOCKÁZATOK SZÁMÁRA VONATKOZÓ KEMOPREVENTÍV SZEREK SIKERES PÉLDÁI

A kemoprevenció tudományos alapja az, hogy a legtöbb hámrák kialakulása genetikai és epigenetikai változások sorozatát vonja maga után meglehetősen hosszú időtartam alatt, 10 és 40 év között [5]. Ha hatékony és biztonságos gyógyszerek alkalmazhatók e rákkeltő hatások megállítására vagy visszafordítására, akkor a rák megelőzhető. A legjobban tanulmányozott gyógyszerek között szerepelnek az emlőrák megelőzésére szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM-ek), például tamoxifen és raloxifen a magas kockázatú populációkban [6], [7]. Ezeket az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák megelőzésére hatékony vegyületeket az USA-ban hagyták jóvá. mellrák megelőzésére. Ezeknek a gyógyszereknek a használata azonban még az emlőrák kockázatának kitett nőknél is korlátozott, kardiovaszkuláris események és egyéb mellékhatások miatt. A mellékhatások csökkentése érdekében klinikai vizsgálatokat végeztek alacsonyabb dózisok, ritkább adagolás, helyi alkalmazásra szolgáló hidroalkoholos gél és alacsony dózisú tamoxifen és fenretinid kombinációjával.

Kimutatták, hogy az androgén analógok, a finaszterid és a porteraszterid [8] csökkentik a prosztatarák előfordulását veszélyeztetett férfiaknál. Egy olaszországi tanulmány kimutatta a zöld tea polifenolok prosztatarák megelőző aktivitását is. Ebben az Olaszországban végzett kettős-vak, II. Fázisú vizsgálatban 30 magas fokú prosztata intraepithelialis neopláziában szenvedő férfinak 12 hónapig 600 mg zöld tea katechint adtak naponta [9]. Csak 1 betegnél alakult ki prosztatarák, míg a placebo csoportban a magas fokú PIN-kóddal rendelkező 30 beteg közül 9-ben alakult ki prosztatarák (statisztikailag szignifikáns). Ez az eredmény nagyon izgalmas, és meg kell erősíteni a nagyobb számú tantárgyat tartalmazó tanulmányokban.

TÁPLÁLKOZÁSI INTERVENCIÓS TANULMÁNYOKBÓL TANULOTT Leckék

Az 1980-as években a β-karotint nagyon ígéretes kemopreventív szerként dicsérték, elsősorban a zöldség- és gyümölcsfogyasztással járó alacsonyabb rákkockázat epidemiológiai tanulmányai alapján [26]. Azt a hipotézist, miszerint a β-karotin képes megakadályozni a tüdőrákot, finn dohányosoknál tesztelték az 1980-as években végzett α-tokoferol és β-karotin (ATBC) vizsgálatban [27]. Meglepő módon a β-karotin csoportban átlagosan 4,5 éves kiegészítés után fokozott tüdőrák előfordulást figyeltek meg. Egyesek ezt a tanulmányt kudarcnak tartják; azonban számos érdekes megfigyelés történt utólag ebben a kohorszban, és több mint 180 publikációt eredményezett. Például az α-tokoferil-acetáttal (50 mg/nap) történő kiegészítés egy másodlagos végpont-elemzés során azt találták, hogy az ABTC vizsgálat másodlagos végpontelemzésében 45% -kal csökkentette a prosztatarák előfordulását [28].

Jóllehet az epidemiológiai vizsgálatok bizonyos tápanyagok rákmegelőzését javasolták, a legtöbb intervenciós kísérlet nem mutatott jótékony hatást [34]. Néhány lehetséges ok a következő:

Az alanyok már elegendő mennyiségben rendelkeztek a beavatkozó tápanyagokkal. Ez megmagyarázhatja a SELECT [30] eredményeit. Az α-T átlagos kiindulási medián plazmaszintje átlagosan 12,5 μg/ml, a szérum szelén 135 ng/ml volt, jelezve ezen tápanyagok elégségességét. A rák táplálkozás-megelőzésének kísérlete során bebizonyosodott, hogy a szelénpótlás jótékony hatását figyelték meg azoknál az egyéneknél, akiknél a szelén kiindulási szérumszintje alacsony, de nem magas volt [29], [35].

A beavatkozó szerek adagjai túl magasak vagy túl alacsonyak voltak. A túl alacsony dózisok elkerülése érdekében sok tanulmány inkább nagy dózisokat alkalmazott. A SELECT esetében az a-tokoferil-acetát 400 mg-os napi dózissal történő kiegészítése túl magas lehetett. Valójában 50% -kal csökkentette a plazma γ-T szintjét [30]. Ha a γ-T szerepet játszik a prosztatarák megelőzésében, csökkenése a prosztatarák kockázatának növekedését eredményezheti [36], [37].

A beavatkozás túl későn kezdődött azoknál az egyéneknél, akiknek már voltak rák előtti elváltozásai. Például arról számoltak be, hogy patkányokban a folsavval történő kiegészítés a karcinogenezis korai szakaszában csökkentette a vastagbél karcinogenezisét, míg a késői szakaszban történő kiegészítés fokozta a vastagbél karcinogenezisét [38]. A későbbi jelenség összhangban van a vastagbélrák humán vizsgálatának eredményeivel is [39]. Hasonló értelmezés vonatkozhat a SELECT (30, 31) és a linxi táplálkozási beavatkozási próba eredményeire is [24].

A beavatkozó szerek nem rendelkeznek rákmegelőző aktivitással a vizsgált populációban. Bizonyos esetekben a rák megelőzésének jelenlegi epidemiológiai összefüggése más tényezőknek volt köszönhető, nem pedig a feltételezett tápanyagnak. Ezt a hibát valójában az 1980-as években követték el az ATBC tanulmány megtervezésekor [27].

Egy nemrégiben készült, a nagyszabású orvosok véletlenszerű, kontrollált II. Vizsgálatáról szóló jelentés kimutatta, hogy a multivitaminokat szedő férfiaknál jelentősen csökkent a teljes rák előfordulása [40]. A hatást szerénynek tekintik, de ez az eredmény jelentős a megelőző hatás bemutatásában jól táplált populációban, sőt olyan betegeknél is, akiknek kórtörténetében rák szerepel. Ezek az eredmények nincsenek összhangban a fent tárgyalt 1. és 3. ponttal. A táplálkozással és a rák megelőzésével kapcsolatos kutatások meglehetősen bonyolult terület. Lehetséges, hogy az emberi vizsgálatokban sok inkonzisztens megfigyelés oka az volt, hogy egyes vizsgálatokban nem volt elegendő a védőhatás kimutatására, vagy több végpont elemzésekor a pozitív eredmények esélye volt az oka.

A LABORATÓRIUMOK HASZNOSSÁGA ÉS KORLÁTOZÁSAI

AZ ÚJ KEMOPREVENTÍV AGENTEK FEJLESZTÉSE

Az elmúlt 25 évben számos laboratórium végzett kutatást rákos kemopreventív szerek felfedezése és fejlesztése céljából. Azonban nagyon kevés szer bizonyult hasznosnak a gyakorlati alkalmazásban. A rák kemoterápiás szerek kifejlesztése során több szempontra van szükség: 1) hatékonyság, 2) biztonság - minimális mellékhatások, 3) a szerek költségei és 4) a szer elfogadhatósága a veszélyeztetett populációk körében. Ezen megfontolások alapján ígéretes megközelítésnek tekintették a meglévő, általánosan használt gyógyszerek, például az NSAID-k újraterjesztését a rák kemoprevenciójára. Néhány újabb tanulmány a metformin újrafelvételéről.

A kemopreventív szerek szállításának javítása érdekében beépíthetők szilárd lipid nanorészecskékbe [51]. Ezeket a nanorészecskéket sztearinsavval állíthatjuk elő olvadékolaj, olaj-víz emulziós technikával. A kapott nanorészecskék szilárd lipid magból állnak, és felületaktív anyagok stabilizálják őket. Az ilyen típusú nanorészecskékről beszámoltak, hogy stabilak és alkalmasak orális beadásra [52]. Grandhi és munkatársai nemrégiben készült tanulmánya [53] állatkísérletekben bebizonyította az aszpirin és a kurkumin kombinációjának magas hatékonyságát az ilyen nanorészecskékben a hasnyálmirigyrák megelőzésében. A szilárd lipid nanorészecskékről beszámoltak arról, hogy a nyirokrendszeren keresztül felszívódnak, majd bejutnak a szisztémás keringésbe, így átjutnak a gyomor-bélrendszeri anyagcserén [54]. Az ilyen típusú nanorészecskék toxicitási profilját szisztematikusan meg kell vizsgálni.

A hagyományos orvoslás újragondolása a rák megelőzésében egy másik érdekes ötlet. Számos megfelelő gyulladáscsökkentő aktivitású növényi készítmény jó jelölt lehet a gyulladással összefüggő rák megelőzésében. Ez a szercsoport magában foglalja az ételeket is, például a keserű dinnyét. Szisztematikus kutatásra van szükség, ideértve a hagyományos növényi készítményekkel vagy izolált aktív összetevőkkel végzett állat- és humán vizsgálatokat, mielőtt állítást lehetne tenni.

A tápanyagokkal és más izolált természetes vegyületekkel végzett intervenciós kísérletek kiábrándító eredményei miatt egyes kutatók a „teljes étel” megközelítést vagy a „zöld kemoprevenciót” szorgalmazzák [55]. Érdekes eredményeket értek el zöld tea kivonatokkal, bogyóporokkal, paradicsompürével, brokkoli hajtásokkal és egyéb élelmiszer-készítményekkel.

ÉTRENDES MEGKÖZELÍTÉSEK A RÁK MEGELŐZÉSÉHEZ Kínában

Bár a hatékony kemopreventív szerek kifejlesztése érdemes cél, és ezek a szerek segíthetnek a nagy kockázatnak kitett egyénekben, az étrend és a rák kapcsolatának megfelelő megértése hatással lehet a rák megelőzésére az általános lakosság számára. Kína változatos étkezési szokásaival és társadalmi-gazdasági helyzetével számos érdekes és kihívást jelentő lehetőséget kínál a rák megelőzésének tanulmányozására. Néhány a következő:

Táplálkozási hiányosságok: Annak ellenére, hogy Kína az elmúlt 30 évben nagy előrelépéseket tett a gazdasági fejlődés terén, és emelte az emberek életszínvonalát, a táplálékhiány továbbra is gyakori, például a vasban, a szelénben és a kalciumban. Bizonyos tápanyagok marginális hiánya jelentősen növelheti a rák kockázatát. Például az 1997 és 2000 közötti sanghaji női egészségügyi tanulmányban és a 2002 és 2006 közötti sanghaji férfi egészségügyi tanulmányban az étrendi vagy E-vitamin-kiegészítők bevitele fordítottan összefügg a májrák kockázatával. Lehetséges, hogy ez az asszociáció nem csak az E-vitaminnak köszönhető; az eredmények azonban szemléltetik az étrend és a táplálkozás fontosságát a rák előfordulásának befolyásolásában. Meg kell vizsgálni a különböző kínai populációk tápláltsági állapotát, és ki kell dolgozni a helyzet orvoslására szolgáló intézkedéseket. Ez fontos kérdés a rák megelőzésében Kínában, annak ellenére, hogy a táplálkozás és a rák nem kiemelt téma az Egyesült Államokban végzett kutatás számára. több nagyszabású vizsgálat kiábrándító eredményei miatt, főleg olyan populációkban, amelyekben már elegendő mennyiségű tápanyag volt jelen.

Az étrend-kiegészítők használata és helytelen használata Ha egy bizonyos vitaminnal vagy nyomelemmel kiegészítik azokat a populációkat, amelyekben hiányzik ez a tápanyag, jótékony hatást kell eredményezniük. A halolaj tabletták szedése egyes embereknél is jótékony hatást mutatott. A táplálék- és étrend-kiegészítők üzletága virágzik. Ez azért jó, mert az emberek hajlandók tablettákat vásárolni és szedni egészségük javítása érdekében. A népszerű kiegészítők hasznossága a rák és más betegségek megelőzésében azonban nyitott kérdés [34]. A nyilvános sajtóban forgalmazott és e termékek népszerűsítéséhez felhasznált információk nagy részét sejtvonalakon vagy rágcsálókon végzett vizsgálatokból vagy egy speciális helyzetben lévő alanyokban végzett kis humán vizsgálatokból extrapolálták, és az eredmények nem feltétlenül alkalmazhatók az általános populációra. Ezeknek a kiegészítőknek a mérgező anyagokkal, például nehézfémekkel és növényvédő szerekkel való lehetséges szennyeződése szintén aggodalomra ad okot.

JAVASLATOK

A laboratóriumokban és az emberi populációkban végzett korábbi kutatások bebizonyították, hogy a rák megelőzhető, és folyamatos erőfeszítésekre van szükség a rák megelőzésével kapcsolatos kutatások terén. A kemo-/étrend-megelőzés során további kutatásokat javasolnak Kína számára a következő területeken:

Laboratóriumi és klinikai vizsgálatok a hatékony kemopreventív gyógyszerek azonosítására a magas kockázatú populációk számára.

Kohortvizsgálatok bizonyos tápanyagok hiányában szenvedő populációk vagy ismert rákkeltő anyagoknak kitett populációk megfigyelésére és azonosítására; hatékony táplálkozási és étrendi megközelítések kidolgozása a rák kockázatának csökkentése érdekében.

Laboratóriumi vizsgálatok a fenti humán vizsgálatok alátámasztására. Ez magában foglalja a táplálkozás értékelésének és az expozíciós markerek mérésének jobb módszereinek kidolgozását, preklinikai vizsgálatokat az intervenciós szerek hatékonyságának meghatározására és biomarkereket az intervenció hatásaira.