A citokin-vihar és a COVID-19 immunterápiájának kilátásai

Ebben a cikkben van egy javítás. Lásd:

ABSZTRAKT

Korlátozottak az ismeretek a SARS-CoV-2 patobiológiájáról, mivel kölcsönhatásba lép az immunvédelemmel. A SARS-CoV-2 cseppek által terjed, amelyek érintkezésbe kerülnek a nyálkahártyával. A COVID-19-et 2 vagy 3 szakasz jellemzi: a felépült betegek többségénél 2 olyan betegség lép fel, amelyek tünetmentes vagy paucis-tüneti inkubációs periódussal kezdődnek, majd egy több hétig tartó, súlyos tünetekkel járó betegség következik be, amely a fertőzöttek mintegy 80% -ában fordul elő. A fennmaradó részben egy harmadik fázis figyelhető meg, amelyet súlyos légzőszervi megbetegedések jellemeznek, gyakran multisystem diszfunkció, koagulopathia és sokk kíséretében. A betegség ezen szakaszát hipercitokinémiás gyulladás jellemzi, és gyakran "citokinviharnak" nevezik. Bár az immunopatogenezis továbbra sem tisztázott, a betegség ezen súlyos szakaszának immunterápiával történő kezelésének kilátásai alakulnak, egyes kezelések ígéretesnek bizonyulnak.

A COVID-19 megismerése során felismerjük, hogy vannak hiányosságok a SARS-CoV-2 patobiológiájával kapcsolatos ismereteinkben, amikor kölcsönhatásba lép immun immunrendszerünkkel. Epidemiológiailag tudjuk, hogy a legtöbb ember, különösen a fiatalok és az egészséges emberek, jól védik magukat ettől a fertőzéstől, és még a súlyos betegségben szenvedők is hajlamosak következmények nélkül felépülni. Azt is tudjuk, hogy nem mindenkinek van viszonylag jóindulatú kórfolyama, és hogy a progresszió kockázati tényezőit az életkor és a társbetegségek dominálják, különösen a szív- és érrendszeri fogyatékosság, a cukorbetegség és az elhízás.

Míg ezek a klinikai eredmények némelyike látszólag érvényes, mások nem annyira egyértelműek. Miért ilyen meghatározó kockázati tényező az életkor, de másrészt miért engedik meg magukat a fiatal, egyébként egészségesnek tűnő egyének a fertőzésnek? Ezekre a kérdésekre még nincs teljes válaszunk.

HÁROM BETEGSÉG

Ennek a problémának a kezelése érdekében először meg kell vizsgálnunk, mi ismert a kórokozó és a gazda immunrendszere közötti kölcsönhatásról. A SARS-CoV-2 cseppek által terjed, amelyek érintkezésbe kerülnek a nyálkahártyával. Érdekes módon nem minden kitett személy szerzi meg a fertőzést. Ha egy személy megfertőződött, a betegség 2 vagy 3 fő szakaszon halad előre (1. ábra).

A COVID-19 betegség három szakasza.

1. szakasz egy tünetmentes vagy paucis-tünetmentes inkubációs periódus, amelyben a felső légúti traktusokban magas szintű vírusürítés zajlik. Implicit módon ez a szakasz a veleszületett immunrendszer bevonását jelöli meg a gazda védekezésének kezdeti módjaként.

2. szakasz a nem súlyos tüneti betegség időszaka, amelyben a vírusterhelés a tünetek megjelenése után körülbelül 5 nappal tetőzik. 1 Ebben a szakaszban adaptív immunitás lép fel, lehetővé téve a fertőző folyamat befejezéséhez szükséges specifikus T- és B-sejt-válaszok kialakulását. A betegség a fertőzött személyek körülbelül 80% -ában a 2. stádiumban fejeződik be.

Végül, 3. szakasz súlyos légzőszervi betegség jellemzi, progresszív pneumo-nitisben, amely légzési elégtelenséghez vezethet vagy nem, amely végső szakaszában diffúz alveoláris károsodást okoz. A 3. stádiumot gyakran progresszív láz, multiorganikus diszfunkció, hiperkoagulálhatóság és sokk is kíséri. 2

Immunológiailag a SARS-CoV-2 megfertőzi az angiotenzin-konvertáló 2-es enzimet receptorokat expresszáló sejteket, beleértve a légzőszervek sejtjeit, az endothel sejteket és valószínűleg a vérképző sejteket, beleértve a makrofágokat is. Az integrált immunválasz teljes elkötelezettségével a semlegesítő anti-testek kifejlesztése kritikus eseménynek számít a gyógyulásban, valamint a vírusspecifikus T-sejt-válaszok génarányában, ami végső soron a vírus eltávolításához vezet. 3

A klinikai betegség fent leírt stádiumainak és a légzőszervi váladékból, a vérből és a szövetekből származó SARS-CoV-2 vírusterheléssel való korrelálására tett kísérletek ellentmondásos eredményeket hoztak. Néhány előrehaladott betegségben szenvedő vírus terhelése magas, míg másoknál nincs. 4

MIÉRT JÁR NÉHÁNY BETEG a 3. SZAKASZRA?

Miért nem sikerül a gazdaszervezet vírusellenes védekezése, és miért megy át néhány beteg a 3. szakaszba, egyelőre nem világos, de ezeknek a megállapításoknak az összeegyeztetésére tett kísérletek arra utalnak, hogy ezt a progressziót a folyamatos vírusfertőzés vezérelheti. Ennek a hipotézisnek az alátámasztására szolgál egy nemrégiben készült tanulmány, amely azt dokumentálja, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés valójában alacsony interferonválaszt indukál, amely immunvezeték kritikus az antivirális védekezés szempontjából, ugyanakkor erős gyulladásos választ vált ki, és ezáltal tökéletes vihart eredményez a folyamatos vírusreplikáció és féktelen gyulladás. 5.6

A 3. stádiumú betegségben szenvedő betegek klinikai állapotát hipercitokinémiás gyulladás jellemzi. Ezt a szindrómát változóan „citokinviharnak” nevezik. A COVID-19 cy-tokine vihara hasonlóságot mutat más feltételekkel, amelyekre szintén utalunk ebben az esernyőben, ideértve az elsődleges hemofagocita limfohistiocytosis (HLH), valamint a másodlagos formákat, például a makrofág aktivációs szindrómát (MAS) és a másodlagos HLH-t, amelyek gyakran találkoznak autoimmunitás, rák vagy vírusfertőzések hátterében. 7.8 A COVID-19-ben és a MAS-tól vagy a másodlagos HLH-tól eltérően az elsődleges célszerv a tüdő, ami akut légzési distressz szindrómához vezet. Noha a 3. stádiumú COVID-19 nem másodlagos HLH vagy MAS, klinikailag és kórosan egyaránt jellemzői vannak. 5.

A közelmúltban ennek a citokin-viharnak egy változatát írták le COV-ID-19-ben szenvedő gyermekeknél, és a gyermekek multisystem gyulladásos szindrómának (MIS-C) nevezték el. 9.

A laboratóriumi jellemzők meglehetősen hasonlóak ezen rendellenességek között, az akut fázisú reagensek (pl. C-reaktív fehérje, ferritin) jelentős emelkedésével, limfopéniával, koagulációs hibákkal és számos gyulladásos citokin magas szintjével; Közülük kiemelkedő az interleukin 6 (IL-6), IL-1, IL-2, IL-7, IL-17, a granulocita makrofág-kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) és a tumor nekrózis faktor (TNF). 10.

Hogy miért növekszik ennek a gyulladásos késői stádiumnak a szövődménye egyes kiválasztott fiataloknál, és gyakrabban idős betegeknél és társbetegségekben szenvedőknél, azt nemigen értik. Érdekes, hogy egy olyan tanulmány során, amely megpróbálta tovább megérteni, miért halhatnak meg az egyébként egészséges egyének vírusos betegségben, a H1N1 influenzában haldokló betegek 30% -ánál találták a HLH-s betegeknél általában előforduló gének egyetlen példányát, 11 immunhajlam a HLH-ra és az eredmény. Azt is feltételezhetjük, hogy az idősödő immunrendszert jellemző krónikus alacsony fokú gyulladás és az önreaktivitás növekedése is hozzájárulhat. Fontos, hogy a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az immunológiai öregedés különböző egyéneknél különböző ütemben halad; így a puszta kronológiai életkor nem meglepő módon a COVID-19 progressziójának viszonylag durva előrejelzője. 12.

A TERÁPIA HATÁSAI

Terápiás szempontból egyértelműen szükség van egy hatékony vírusellenes szerre, amely megakadályozhatja a vírusfertőzést kitett egyéneknél, és korlátozhatja a szövetkárosodást azoknál, akiknél a betegség fennáll (1. és 2. stádium).

A 3. szakaszban, hatékony vírusellenes terápia hiányában, a szupportív kezelésbe kerülünk. Ebben a szakaszban vizsgálják az ellenőrizetlen gyulladás által vezérelt szövetkárosodás korlátozására tervezett szerek kísérleti alkalmazását. Tekintettel a 3. stádiumú COVID-19 és más hipercitokinémiás állapotok közötti hasonlóságra, számos nem specifikus immunszuppresszív stratégiát javasoltak, például glükokortikoidokat, hidroxi-klorokint, kolchicint és más immunmodulátorokat, valamint Janus kináz inhibitorokat és számos célzott terápiát. pivotális citokinek (1. táblázat). Egyelőre az ilyen szerekkel kapcsolatos tapasztalatok nagyrészt anekdotikus esetekről és kis klinikai vizsgálatokból állnak. 13.

Immunterápiás stratégiák a COVID-19-hez

Jelen írásban több mint 900 klinikai vizsgálatot regisztráltak a COVID-19 különböző terápiáival kapcsolatban a klinikai vizsgálatokon.gov. A javasolt vagy használt szerek közé tartoznak az anti-IL-1, az anti-IL-6, az anti-GM-CSF és az anti-TNF gyógyszerek, valamint a Janus kináz inhibitorok. Az ilyen terápiák fogalmi kerete az 1. táblázatban látható.

Anti-IL-6 és anti-IL-1 szerek: A COVID-19 3. stádiumú betegség középső szakasza

E terápiák közül talán az IL-6-ot megcélzó szerek keltették a legnagyobb lelkesedést. Számos IL-6 célzó ágenst tesztelnek a COVID-19-ben, beleértve azokat, amelyek az IL-6 receptorokat (tocilizumab, sarilumab) és magát az IL-6-ot (siltuximab, clazakizumab és sirukumab) célozzák meg. E szerek közül kettő - a tocilizumab (NCT04320615) és a sarilumab (NCT04315298) - már a multicentrikus randomizált kontroll vizsgálatok előrehaladott stádiumában van, és az adatok hamarosan várhatók lesznek.

Az IL-6 iránti érdeklődés erős, mivel ez egy hematopoietikus és viscerosomatikus sejtek által termelt pleomorf citokin, amely messzemenő hatással van az immunfunkcióra és a különféle nemimmun fiziológiai folyamatokra. 14 A gyulladás kulcsfontosságú hajtóereje, és terápiás úton sikeresen megcélozták. Kimutatták, hogy az IL-6 a légzési elégtelenség előrejelzője is.

A 3. stádiumú COVID-19 betegség szempontjából különösen fontos, hogy az IL-6-ot tocilizumabbal célozzuk meg a kiméra antigén receptor (CAR) -T-sejt terápiát kísérő citokin vihar kezelésében. 15 A COVID-19-ben az IL-6 gátlásának tanulmányozásának elősegítése érdekében klinikai támogatást különféle forrásokból nyertek, ideértve a tocilizumab már elterjedt off-label használatából származó anekdotákat, esettanulmányokat és a 16-os kis sorozatokat, amelyekben a laboratóriumok gyors visszafordítása történt. és klinikai paramétereket jelentettek. Az ilyen stratégia iránti lelkesedés kiegyensúlyozása az IL-6 ismert központi szerepe a gazda védekezésében, különösen a légzőszervi vírusok elleni védekezésben. 17.

Az IL-1 egy másik gyulladásos citokin, amely potenciálisan megcélozható különféle citokin vihar szindrómák kezelésére. Az IL-1 a gyulladás upstream mediátora, és az NLPR3 gyulladásos úton termeli; a COVID-19 patogenezisében inkriminálták, amelyet a tüdőszövetben különféle technikákkal detektáltak. 18.

Jelen írásban 3 kicsi, nem randomizált esetsor bizonyította az IL-1 gátlás előnyeit a COVID-19-ben. 18,19 Ebből a sorozatból a legnagyobb, 19, míg egy retrospektív eredetű összehasonlító csoport alkalmazása miatt szenvedett, jelentős javulást mutatott a mechanikus szellőzés szükségességének csökkentésében anakinra, egy humán IL-1 receptor antagonista alkalmazásával. Az Anakinra rövid felezési idővel, nagy terápiás ablakkal és jól megalapozott biztonsági profillal rendelkezik, szubkután és intravénás úton is beadható. 18 Most nagy leendő kísérletek folynak, és az eredményeket lelkesen várják.

Biztonsági aggályok

Mindenekelőtt komoly szempontok vannak a nemkívánatos toxicitással kapcsolatban. A biztonsági szempontok között szerepel a célzott terápiák lehetősége a gazda immunválaszának elnyomására és a vírusellenes védekezés sikertelenségének további korlátozására. Elméletileg az ilyen szerek rövid távú alkalmazása valószínűleg kevésbé lesz immunszuppresszív, mint a hosszú távú klinikai alkalmazás során megfigyelhető, de ez a hipotézis továbbra sem bizonyított. A Janus kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatos aggodalmak különös figyelmet érdemelnek, mivel ezek tovább szolgálhatják az I és III típusú interferonok elnyomását, amelyek kritikus fontosságúak a vírusellenes védekezésben. Szintén kritikus a terápia időzítésével járó potenciális kockázat. A kezelés túl korai beadása veszélyeztetheti az antivirális immunitást, míg a túl hosszú várakozás visszafordíthatatlan szervkárosodást okozhat.

Egyéb újszerű terápiák

Egyéb egyedülállóan vagy kombinációban alkalmazott új terápiák közé tartozik a GM-CSF, a granulocita-kolónia stimuláló faktor és a Janus-kináz célzása. Ezeket több kiváló elbeszélő áttekintésben is felülvizsgálták vagy megemlítették. 5,8,13,21

Lábjegyzetek

Dr. A Calabrese pénzügyi érdekeit (tanácsadás, tanítás és beszéd) nyilvánosságra hozta az AbbVie-vel, Bristol Myers Squibb-kel, a Crescendo Biologics-szal, a GlaxoSmithKline-nal, a Genentech/Roche-val, a Horizon Therapeutics-szal, a Janssen-nel, a Novartis-szal és a Pfizer-szel.