Cukorbetegség és köszvény: a febuxosztát és az allopurinol hatékonysága és biztonságossága

Pritzker Orvostudományi Kar, Chicagói Egyetem, Chicago, IL, USA

Levelezés a: Prof. Michael A. Becker, orvos, emeritus orvostudomány, Chicagói Egyetem, 237 East Delaware Place, Chicago, IL 60611–1713, USA. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Takeda Globális Kutatási és Fejlesztési Központ, Inc., Deerfield, IL, USA

Pritzker Orvostudományi Kar, Chicagói Egyetem, Chicago, IL, USA

Takeda Globális Kutatási és Fejlesztési Központ, Inc., Deerfield, IL, USA

Absztrakt

Értékelje a cukorbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő köszvényes betegek demográfiai és társbetegségének az urátcsökkentők biztonságosságára és hatásosságára gyakorolt hatását.

Mód

312 diabéteszes és 1957 nem diabéteszes köszvényes beteg post-hoc elemzése [kiindulási szérum urátszint (sUA) ≥8,0 mg/dl] vett részt egy 6 hónapos randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyben összehasonlították az urátcsökkentő hatékonyságot (ULE) és a napi xantin biztonságosságát. oxidáz inhibitorok (XOI) febuxosztát (40 mg vagy 80 mg) és allopurinol (200 mg vagy 300 mg). Összehasonlítottuk a demográfiai, a köszvény és a társbetegségek jellemzőit, az ULE-t és az XOI kezelés biztonságosságát cukorbeteg és nem cukorbeteg köszvényes betegeknél. Az ULE-t az egyes kezelési csoportok cukorbeteg és nem cukorbeteg betegek arányával mértük, akik elérték az utolsó látogatás sUA-ját

Eredmények

A cukorbeteg köszvényes betegek idősebbek voltak, gyakrabban nők voltak, és hosszabb volt a köszvényük időtartama. A cukorbetegek körében gyakoribbak voltak a társbetegségek: szív- és érrendszeri betegségek; károsodott vesefunkció; hiperlipidémia; és elhízás (testtömeg-index> 30 kg/m 2) (p

Következtetések

Annak ellenére, hogy a cukorbetegeknél az együttes morbiditás magasabb, a febuxosztát és az allopurinol mindkét csoportban biztonságban voltak a tesztelt dózisok mellett. 80 mg febuxosztát sUA-t ért el

Bevezetés

A köszvény (mononátrium-urát kristályos lerakódási betegség) kezelésének egyik legfontosabb célja a szérum urátszint (sUA) elérése és hosszú távú fenntartása szaturációs tartományban, leggyakrabban 1, 2. Számos bizonyíték megerősíti azt a nézetet, hogy ennek a célnak az elérése összefügg az urátkristályok 3, 4 lerakódásának megelőzésével és megfordításával, és végül az 5., 6. köszvény és a 6-9. Tünetek megszűnésével/megfordításával. .

A sikeres köszvénykezelés egyik lehetséges akadálya a jelentős metabolikus, kardiovaszkuláris (CV) és vese társbetegségek, amelyek gyakoriak a köszvényes betegeknél a 10-14. A krónikus vesebetegség (CKD) és a köszvény 14 együttélése példákat mutat ilyen hatásokra. Mérsékelt vagy előrehaladottabb vesebetegség növeli a további veseelégtelenség kockázatát, ha nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket alkalmaznak köszvény fellángolásának kezelésére vagy fellángolás profilaxisára, valamint erősen csökkentik az uricosuric probenecid urátcsökkentő hatékonyságát (ULE). . Hasonlóképpen, az allopurinol, a leggyakrabban felírt urátcsökkentő szer napi adagjának csökkentése régóta támogatott 15 és széles körben elfogadott 16, bár formálisan soha nem validálták a 17–19, és csak a közelmúltban utasították el 2, a súlyos allopurinol-toxikus hatás elkerülése érdekében. reakciók köszvényes betegeknél, akiknek károsodott kreatinin-clearance-e.

A köszvény és a diabetes mellitus összefüggését több mint egy évszázaddal ezelőtt figyelték meg, és ezt gyakran megerősítették 20, 21. A genetikai, környezeti és fiziológiai kölcsönhatásokat magában foglaló mechanizmusokat javasolták ennek az összefüggésnek a bemutatására, de egységes magyarázatot még nem sikerült meghatározni. Mindazonáltal a köszvény kezelése a cukorbetegeknél kihívást jelent, mivel a köszvényes vagy cukorbetegeknél az egyes társbetegségek gyakorisága lényegesen nagyobb, mint a nem köszvényes és nem cukorbetegeknél 11, 12, 24. Ezért megkérdeztük, hogy az egyidejű köszvény és cukorbetegség befolyásolja-e a xantin-oxidáz inhibitorok (XOI) hatékonyságát vagy biztonságosságát. Egy korábban jelentett, randomizált, kettős-vak vizsgálatban összegyűjtött nagy adatkészlet, amely összehasonlította az urátcsökkentő febuxosztáttal vagy allopurinollal végzett kezelést 25, lehetőséget adott a cukorbeteg és nem cukorbeteg köszvényes betegek utólagos összehasonlítására a következők alapján: kiindulási demográfiai, köszvényhez kapcsolódó és társbetegségek; és urát - csökkenti az XOI-k hatékonyságát és tolerálhatóságát.

Anyagok és metódusok

Betegek

Azok a 18–85 éves betegek, akiknek a köszvény diagnózisa megfelel az American Rheumatology Association előzetes kritériumainak 26, és akiknek az alapszintű sUA értéke ≥8,0 mg/dl volt, részt vehettek a 6 hónapos CONFIRMS vizsgálatban, összehasonlítva a febuxostat és az allopurinol 25 biztonságosságát és ULE-jét. A kizárási kritériumok között szerepelt a súlyos GFR-károsodás [meghatározva a kiindulási becsült kreatinin-clearance (eCLcr) 27-ként, a Cockcroft - Gault képlettel kiszámítva az ideális testtömegre korrigálva 28, 29]. A CONFIRMS vizsgálatba bevont, köszvényes cukorbetegeket poszt-hoc diagnosztizálták az anamnézisben a cukorbetegség orvos diagnózisa alapján.

Tanulmányi eljárások

A betegeket az Egyesült Államok 324 helyszínére vonták be. Az intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyását minden helyszínen megszerezték, és minden beteg írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést, valamint az egészségbiztosítási hordozhatóságról és az elszámoltathatóságról szóló törvény engedélyét nyújtotta be a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt.

Azok a betegek, akik a szűrés során urátcsökkentő farmakoterápiát kaptak, legalább 30 nappal a randomizálás előtt abbahagyták ezt a kezelést. A betegek szűrővizsgálatai a következők voltak: fizikális vizsgálat és életfontosságú jelek; kórtörténet; előre meghatározott önéletrajz/kockázati űrlap kitöltése; laboratóriumi vizsgálatok (sUA, átfogó kémiai panel, hematológia, vizeletvizsgálat, nők esetében pedig terhességi teszt); elektrokardiogram (EKG); a tophi és a köszvény fellángolása értékelése; és egyidejű gyógyszeres kezelés. A biztonságot minden látogatás alkalmával értékelték. Az sUA értékeket a 4. napon az alapvonal (minősítő) meghatározás után megvakítottuk.

A betegeket az 1. napon 1: 1: 1 arányban randomizálták, hogy napi 40 mg febuxosztátot, 80 mg febuxosztátot vagy allopurinolt kapjanak (Apotex, Weston, FL, USA). Az allopurinolra randomizált betegek közül a normál vesefunkciójú (eCLcr ≥ 90 ml/perc) vagy az enyhe vesekárosodásban szenvedők (eCLcr 60–89 ml/perc) napi 300 mg-ot kaptak, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők (eCLcr 30–59 ml/perc) )) napi 200 mg-ot kapott 15. A randomizációt a kiindulási vesefunkció és a két hosszú távú, nyílt XOI-kezelés 7, 9 befejezése előtt osztályoztuk. Az allopurinol dózisait úgy választották meg, hogy tükrözzék a klinikai gyakorlatban általánosan előírt dózisokat, amelyek 95% -a napi ≤300 mg 30 .

Valamennyi beteg profilaxist kapott a köszvényes fellángolásokra, naponta 0,6 mg kolchicinnel vagy naponta kétszer 250 mg naproxennel (mindkét Westward Pharmaceutical Corporation, Eatontown, NJ, USA) a 6 hónapos kezelési időszak alatt. ECLcr-vel rendelkező betegek 31, 32 .

Az egész vizsgálat hatékonysági végpontjainak és AE arányainak statisztikai elemzését korábban leírták 25. A cukorbetegek és a nem cukorbetegek közötti statisztikailag szignifikáns különbségek meghatározásához az életkor, a testtömeg-index (BMI), a kiindulási sUA és a köszvényes évek jellemzői alapján varianciaanalízist alkalmaztunk; az összes többi kategorikus alapváltozó esetében Fisher pontos tesztjét alkalmazták. Ezenkívül Fisher pontos tesztjét alkalmazták statisztikailag szignifikáns különbségek meghatározására a cukorbetegek és a nem cukorbetegek között az egyes kezelési csoportokban az elsődleges és további hatékonysági végpontokat elért alanyok arányában, valamint az AE-k incidenciájának arányában.

Az elsődleges végpontot és a további hatékonysági elemzéseket módosított, kezelésre irányuló szándékú (mITT) populáción (N = 2268) végezték el, úgy definiálva, mint az összes randomizált beteget, akinek kiindulási sUA értéke ≥8,0 mg/dl volt, és akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak. Egy allopurinolra randomizált nem cukorbeteg beteget egy adag után kivontak a vizsgálatból, mert a minősített kiindulási sUA

Eredmények

A 2269 köszvényes beteg közül azonosított 312 cukorbeteg páciens közül 89, 113 és 110 beteget randomizáltak napi 40 mg febuxosztát, 80 mg febuxosztát és 300 vagy 200 mg allopurinol adagolására. A kiindulási vesefunkció szerint allopurinolt kapó randomizált cukorbeteg köszvényes betegek közül 69 napi 300 mg-ot, 41 pedig 200 mg-ot kapott.

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között sem a cukorbeteg, sem a nem cukorbeteg betegeknél a kiindulási betegek demográfiai jellemzőinek megoszlása tekintetében (az adatokat nem mutatjuk be). 1957 nem cukorbeteg köszvényes pácienshez képest a cukorbeteg köszvényes betegek ritkábban voltak férfiak (87,5% vs. 95,5%; p 2 (78,5% vs. 61,2%; p 1. táblázat). A diabéteszes betegek demográfiai adatai, kiindulási jellemzői és társbetegségei és nem cukorbeteg betegek MEGERŐSÍTIK a a A kiindulási jellemzők megoszlása tekintetében nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között.

a A kiindulási jellemzők megoszlása tekintetében nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között.
b Az alkoholfogyasztást heti 1–14 italként határozták meg.
c Mérsékelt kiindulási vesekárosodás: Becsült kreatinin-clearance (eCLcr) 30 -

Hatékonyság

A 80 mg febuxosztát ULE-je mind cukorbetegeknél, mind nem cukorbetegeknél meghaladta a 40 mg febuxosztát vagy az allopurinolét (2. ábra), és ez a megállapítás az összes beteget (2A. Ábra), valamint az enyhe ( ábra (2B ábra) vagy közepesen súlyos (2C ábra) vesekárosodás (p

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek között (2C. Ábra) a 40 mg febuxosztát azonban alacsonyabb hatékonyságot mutatott cukorbetegeknél, mint nem cukorbeteg köszvényes betegeknél (p

Biztonság

Legalább egy AE-t jelentettek a cukorbeteg köszvényes betegek 46, 62 és 66% -ánál, akik 40 mg febuxosztátot, 80 mg febuxosztátot és 300 vagy 200 mg allopurinolt kaptak (2. táblázat). A nem cukorbeteg betegek körében az AE előfordulása 58, 53 és 56% volt a megfelelő kezelési csoportokban. Az önkorlátozott hasmenés, a felső légúti fertőzések, az izom-csontrendszeri vagy ízületi tünetek, valamint a kóros májfunkciós elemzések a leggyakoribb AE-k voltak a kezelési csoportokban mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg köszvényes betegeknél.

Súlyos AE-k 1 (1%), 8 (7%) és 8 (7%) cukorbeteg köszvényes betegnél fordultak elő a 40 mg febuxostat, 80 mg febuxostat és 300/200 mg allopurinol csoportokban (2. táblázat), összehasonlítva 18 (3%), 20 (3%) és 23 (4%) nem cukorbeteg köszvényes beteggel, akiket randomizáltak a megfelelő kezelési csoportokba. A súlyos AE kategóriája egyetlen kezelt csoportban sem fordult elő egynél több cukorbeteg köszvényes betegnél, kivéve a fertőzéseket és fertőzéseket (az allopurinollal kezelt 3 vagy 3%, a 80 mg febuxosztáttal kezelt betegek 2 vagy 2% -a) és a szívbetegségeket., emésztőrendszeri rendellenességek és máj- és epebetegségek (mindegyik az allopurinollal kezelt betegek 2 vagy 2% -ában fordul elő).

Hat APTC esemény (0,3%) fordult elő 2269 beiratkozott beteg között: három 80 mg febuxosztátot, három allopurinolt kapott. Az APTC eseményben szenvedő betegek közül egy cukorbeteg volt. Ennek a páciensnek, aki 80 mg febuxosztátot kapott, súlyos, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus volt. Öt haláleset történt a vizsgálatba bevont betegek között, köztük egy 48 éves cukorbeteg férfi 80 mg febuxosztátot kapott. A halált az agy ödémájának és az obstruktív tüdőbetegségnek tulajdonították.

Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjének emelkedését a 2. táblázat tartalmazza. Egyik betegnek sem volt egyidejűleg emelkedett az ALT vagy az AST, valamint a bilirubin vagy az alkalikus foszfatáz szintje. A nem éhomi vércukorszint stabil maradt a cukorbetegeknél; átlagos változások (± sd) a kiindulási értéktől a végső látogatásig a 40 mg febuxosztát, a febuxosztát 80 mg és az allopurinol csoportokban 7 (± 59) mg/dl, 6 (± 55) mg/dl és 6 (± 41) mg/dl, ill.

Vita

Ez az utólagos elemzés az első, amely részletesen bemutatja a cukorbeteg köszvényes betegek alapjellemzőit a nem cukorbeteg köszvényes betegekkel szemben, és megvizsgálja az ULE-t és az XOI-kezelés biztonságosságát ebben a két csoportban. Megerősítettük a kiindulási anyagcsere, a CV és a vesebetegségek magas arányát mindkét betegcsoportban, amelyek azonban szignifikánsan magasabbak voltak a cukorbeteg köszvényes betegek körében. Nem egyértelmű, hogy az együttes morbiditás arányai mennyiben tükrözik e két csoport demográfiai jellemzőinek különbségeit, mint például az életkor, a nem, a BMI vagy a köszvény időtartama. Azonban egy alternatív nézet, miszerint a köszvény és a cukorbetegség legalább részben önállóan járulnak hozzá a társbetegség terheihez, továbbra is lehetőség marad a prospektív vizsgálatok körvonalazására, amelyek során a betegeket kifejezetten randomizálták, hogy összehasonlítsák a cukorbetegek és a nem cukorbetegek egyenértékűbb számát. köszvényes betegek. Mindazonáltal, annak ellenére, hogy a cukorbeteg, mint a nem cukorbeteg köszvényes betegeknél az együttes morbiditás magasabb, a febuxostat (40 mg vagy 80 mg) vagy az allopurinol (300/200 mg) kezelése hasonló biztonsági profilú volt.

Vizsgálati eredményeink értelmezésének két korlátozása indokolttá teszi. Először eredményeinket az allopurinol 30, 33 adagolási mintáinak klinikai gyakorlatával kaptuk, nem pedig újonnan javasolt adagolási ajánlásokkal 2. A CONFIRMS 25 vizsgálatához kiválasztott allopurinol dózisait rögzítettük és a vesefunkciójukat kiigazítottuk 15, hogy tükrözzék az Egyesült Államok és az EU klinikai gyakorlatában leggyakrabban előírt dózisokat. a tárgyalás kezdetén 30 és legutóbb 2012-ben 33. Az Amerikai Reumatológiai Főiskola 2012. évi irányelvei az urátcsökkentéshez köszvényes betegeknél2 azonban az allopurinol napi dózisának titrálását javasolják a napi 300 mg sUA elérése érdekében, különösen jelentős vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Másodszor, nem értékeltük a febuxosztát és az allopurinol-urátcsökkentő kezelés fellángolásának csökkentését és a tophus felbontását, mert az ezekkel az 5, 7-9 szerekkel végzett korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikai előnyök hosszabb ideig tartják a szub-telítődő urátszinteket 7, mint a 6 hónap a jelenlegi tárgyalás.

80 mg febuxosztát elérte az sUA 1, 2 céltartományt. Gyakorlati szempontból a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő cukorbetegek alacsonyabb válaszarányának a 40 mg febuxosztátra vagy a 200 mg allopurinolra való figyelmeztetésére az orvosnak figyelmeztetnie kell a dózis titrálásának valószínű szükségességét, hogy elérje a cél urátszintet ilyen betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

A CONFIRMS próbát (NCT00430248 clinictrials.gov) a Takeda Global Research & Development Center, Inc. finanszírozta. Az eredeti tárgyalást az akadémiai nyomozók és a vállalati szponzor tervezte. Ehhez az alelemzéshez a Takeda összegyűjtötte az adatokat és elvégezte az összes statisztikai elemzést. Minden szerző teljes hozzáféréssel rendelkezett a vizsgálat összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért. A kéziratot teljes egészében a szerzők írták.

Összeférhetetlenség

P. A. M., B. J. H. és R. L. J a Takeda Pharmaceuticals (Deerfield, IL) alkalmazottai. A MAB tanácsadóként dolgozott a Takeda Global Research & Development Center, Inc., a Savient Pharmaceuticals, Inc., az Ardea Biosciences, Inc., a BioCryst Pharmaceuticals, Inc., a Metabolex Pharmaceuticals, Inc., a Regeneron Pharmaceuticals, Inc., URL/Mutual Pharmaceuticals, Inc. és az Isis Pharmaceuticals, Inc.