Súlygyarapodás a bipoláris rendellenesség (BD) kezelése során - tények és terápiás lehetőségek

Harald Mangge

1 Orvosi és Kémiai Laboratóriumi Diagnosztikai Klinikai Intézet, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Susanne Bengesser

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Nina Dalkner

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Armin Birner

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Frederike Fellendorf

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Martina Platzer

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Robert Queissner

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Rene Pilz

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Alexander Maget

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Bernd Reininghaus

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Carlo Hamm

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Konstantin Bauer

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Rieger Alexandra

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Sieglinde Zelzer

1 Orvosi és Kémiai Laboratóriumi Diagnosztikai Klinikai Intézet, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Dietmar Fuchs

3 Biológiai Kémia Osztály, Biocenter, Innsbruck Orvostudományi Egyetem, Innsbruck, Ausztria

Reininghaus Éva

2 Pszichiátriai és Pszichoterápiás Orvostudományi Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Absztrakt

A bipoláris rendellenesség (BPD) olyan hangulati rendellenesség, amelyet váltakozó affektív állapotok, nevezetesen (hipo) mánia, depresszió és euthymia jellemeznek. Egyre növekszik a bizonyíték arra, hogy a BPD-nek valóban van egy biológiai szubsztrátja, amelyet krónikus gyulladás, oxidatív stressz és zavart energia-anyagcsere jellemez. Ettől eltekintve ennek a betegségnek nyilvánvalóan van egy örökletes összetevője, több genetikai tényezővel. Valószínűleg az érzékenységi küszöb kedvez a klinikai betegség kitörésének a stressz események lépcsőzete után, amelyeket még részletesebben kell tisztázni. Egyre növekszik a bizonyíték arra is, hogy az agyi energiacsere gyenge pontjai hozzájárulnak a BPD kitöréséhez és súlyosságához. Át kell értékelni a hagyományos pszichofarmakológiai terápiát a súlyciklus és a központi elhízás kialakulása szempontjából, mint a BPD alcsoportok korai kardiovaszkuláris eseményekhez vezető rosszabb klinikai lefolyásának romlási tényezőjeként.

Bevezetés

A bipoláris rendellenesség (BD) egy olyan hangulati betegség, amelyet az affektív állapotok váltakozása jellemez az eufória vagy a dysphoria, az euthymia és a depresszió pólusai között (1, 2). A mánia legalább 7 napos eufóriát vagy diszforiát vagy megnövekedett energiát jelent, mint további tüneteket, és további tüneteket, például felfújt önértékelés vagy nagyképűség, csökkent alvásigény, logorrhea, ötletrepülés, versenyző gondolatok, figyelemelterelés, fokozott cél- irányított tevékenységek, túlzott részvétel olyan kellemes tevékenységekben, amelyek nagy valószínűséggel járnak fájdalmas következményekkel (pl. korlátlan vásárlási kedv vagy ostoba üzleti befektetések). Ez utóbbi tünetek szubmániás formában is előfordulhatnak a hipomania epizódjaiban, amelyek nem okoznak pszicho-társadalmi-gazdasági károkat. A depressziós epizódokat a depressziós hangulat, az anhedonia, az érdeklődés elvesztése és az energiavesztés fő tünetei, valamint további tünetek jellemzik, mint például az étvágy megváltozása, a gondolatok lelassulása és a fizikai mozgás csökkenése, az értéktelenség vagy túlzott vagy nem megfelelő érzés bűntudat, koncentrációvesztés vagy döntésképtelenség, valamint visszatérő gondolatok a halálról vagy visszatérő öngyilkossági gondolatokról.

A betegség lefolyását a DSM 5 jelenlegi felülvizsgálata alapján osztályozzák - BD I, BD II és ciklothymás rendellenességként. A BD I-ben szenvedő személyek mániás, depressziós vagy vegyes epizódok ismétlődő epizódjaiban szenvednek. Ezzel szemben a BD II rendellenességben szenvedők csak hipomanikus és depressziós epizódokat mutatnak be. A ciklotimikus rendellenességben szenvedő személyek legalább 2 éven át a disztimikus hangulat és az enyhe hipomaniás epizódok tüneteit mutatják, amelyek nem felelnek meg a bipoláris II rendellenesség vagy a súlyos depressziós rendellenesség (MDD) kritériumainak (1).

A jelenlegi tudományos ismeretek szerint a BD előfordulása leginkább a sérülékenység-stressz modellel magyarázható, amely összekapcsolja az erős genetikai öröklődést, a krónikus stresszt és az akut kiváltó tényezőket (2). A kockázati gének zenekara változásokhoz vezet több útvonalban, például a neurotranszmitter-rendszerekben (pl. Dopaminerg, szerotonerg és glutamaterg útvonalak), neurodevelopmentben, szinaptogenezisben, neurotranszmisszióban és cirkadián ritmusokban (2). A poligén hajlam és a gén-környezet kölcsönhatások a hangulati rendellenesség kitöréséhez vezetnek. A génexpresszió szabályozásának epigenetikai változásai mérsékelhetik a gén-környezet kölcsönhatásokat. A táplálkozási tényezők, valamint a mikrobiómák sokfélesége befolyásolja az emberi testet a génexpresszióban és az epigenetikai szinten (3). Összességében többféle betegség mechanizmusa, mint például a neurotranszmitter egyensúlyhiánya, a zavart cirkadián ritmus, a neurodevelopment és a neuroplasticitás változásai, az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz és az oxidatív stressz, a krónikus gyulladás és az immunológiai reakciók terjedő tényezők a BD-ben (4–11). Különösen a sejtes stresszorok, amelyeket általában az elhízás és a krónikus gyulladás okoz, évek óta a kutatások középpontjában állnak (12., 13.) (1. ábra).

A bipoláris rendellenesség biológiai nyoma: genetikai hajlam, gyulladás, aminosav-anyagcsere, endoplazmatikus retikulum stressz, elhízás/adipokinek, táplálkozás/mikrobiom és oxidatív stressz.

A súlygyarapodás mint pszichofarmakológiai mellékhatás

A BD-ben szenvedő betegek gyakran kontrollálatlan súlygyarapodásban és szív- és érrendszeri betegségekben (CVD) szenvednek (12, 13). Ennek megfelelően a cerebrospinális folyadék, a post-mortem agyszövet és a vér sokféle metabolomikai vizsgálata alapján a BD az energia-anyagcsere változásaival társult (14, 15).

Ezenkívül a BD különösen a mitokondriális diszfunkcióval társult a szérum metabolomikai elemzéseiben. A citromsav-ciklus, a karbamid-ciklus és az aminosav-anyagcsere egyaránt befolyásolta a BD-t, és bizonyos mértékben magyarázhatja az elhízással kapcsolatos utak diszregulációját (15). Mindazonáltal továbbra sem világos, hogy a BD ok-e ebben az összefüggésben, vagy a BD pszichofarmakológiai terápiája kontrollálatlan súlygyarapodást és egymás után CVD-t indukál.

Köztudott, hogy egyes pszichofarmakológiai gyógyszerek, alapvetően nyugtató antidepresszánsok (pl. Mirtazapin, amitriptilin, klomipramin) és szedatív atipikus antipszichotikumok (pl. Olanzapin, kvetiapin), valamint hangulatstabilizáló szerek (pl. Lítium és görcsoldó valproát) ) fokozott étvágyhoz és az ezzel járó súlygyarapodáshoz vezethet (16). Mégis, nem minden hangulatstabilizáló szerrel vagy antidepresszánssal kezelt egyén hízik egyformán, és a BD-ben szenvedő gyógyszer-naiv egyének is súlygyarapodást szenvednek.

Úgy tűnik, hogy az egyén genetikai hajlamának további hatása van a BD és az elhízás közötti kapcsolatra. Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás fenotípusa poligénes öröklődést mutat. Például egy, az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodást (AIWG) elemző genomszéles asszociációs vizsgálat (AIWG) az AIWG genomszéles összefüggését mutatta ki a PTPRD génben található génvariánsokkal (fehérjetirozin-foszfatáz, D típusú receptor, 9p24 - p23; rs10977144 ) és a GFPT2 gén (glutamin-fruktóz-6-foszfát-aminotranszferáz 2, 5q35,3; rs12386481) (17). Ennek ellenére egy génvariánsok zenekara (pl. HTR2C, leptin gének, DRD2, TNF, SNAP-25, MC4R, CNR1, MDR1, ADRA1A, INSIG2) társul az AIWG-hez, és átfogó áttekintések foglalják össze ezt a témát (18).

A valproát és a lítium mellékhatásként a súlygyarapodást is befolyásolja, és mindkettő kölcsönhatásba lép a HDAC-kkal (hiszton-deacetilázok), amelyek fontos enzimek az epigenetikus modulációhoz a hisztonok dezacetilezésének katalizálásával. A hisztonok dezacetilezése a fehérjék szorosabb burkolását idézi elő a DNS körül, és blokkolja a transzkripciót azáltal, hogy fizikailag korlátozza a transzkripciós faktorok hozzáférését (19, 20). A valproát a metil-citozint kötő fehérje 2 (MeCP2) toborzását is indukálja, amely a HDAC-k útját a szabályozó helyre irányítja, ami a transzkripció visszaszorításához vezet a hisztonok dezacetilezésével és a metilált DNS körüli kromatin kondenzációval. Így a MeCP2 transzkripció inhibitorokként működik. A valproát együttvéve befolyásolja az aktivált hisztonok helyi DNS-metilációját, dezacetilezését és demetilezését, valamint gátló komplexek toborzását (21). A valproáttal összefüggő súlygyarapodásról és a kapcsolódó epigenetikai változásokról nem állnak rendelkezésre tanulmányok, de mivel a valproát zavarja a MeCP2 toborzását, összefüggés lehet az epigenetikus változások és a valproát által kiváltott elhízás között.

Az irodalom például azt mutatja, hogy az enyhe Rett-szindrómában szenvedő betegek, amelyek a MeCP2 mutációit is magukban foglalják, általában elhízást mutatnak (22). Ezenkívül a MeCP2 knockout egerek hyperphagia-t, fokozott zsírtartalmú étrend utáni vágyat és elhízást mutatnak (23, 24). A MeCP2 mRNS szintjét a bipoláris II rendellenességben szenvedő betegeknél is szabályozták (25), ami ismét azt mutatja, hogy az elhízással kapcsolatos útvonalak egyrészt megváltoznak a gyógyszeres kezeléssel összefüggő elhízásban, másrészt magában a BD-ben.

Az elhízás mint a BD sajátosságai

Annak ellenére, hogy a pszichofarmakológiai mellékhatások bizonyos mértékig meg tudják magyarázni a súlygyarapodást és az elhízást a BD-ben, az összefüggés akkor is fennáll, ha statisztikai elemzésekben a pszichofarmakológiai gyógyszerekkel kontrollálták. Világszerte sokféle kutatócsoport van, amelyek az elhízást mint a BD tulajdonságjelzőjét elemzik, mivel az elhízás megfigyelt megnövekedett aránya nem magyarázható önmagában gyógyszeres kezeléssel (12, 13). Az elhízás és a BD közötti közös utak további vizsgálatához E.R. létrehozta a „BIPFAT tanulmányt”. a grazi orvosi egyetemen (6, 11, 26–30). Publikációs sorozatban létrehoztak egy biomarker profilt, amely a gyulladásos és oxidatív tulajdonságok, valamint az energia-anyagcsere finom rendellenességeinek kombinációját jelzi (1. ábra). Itt áttekintjük ezeket az eredményeket, és megvitatjuk az új adatok klinikai jelentőségét a már létező irodalom hátterében.

Adipokinek, gyulladás és aminosav anyagcsere

A korábbi szakirodalomban az adipokin változásokat társították a BD-vel (31). Platzer és mtsai. szignifikánsan alacsonyabb adiponectin-szintet talált a BD-s női depressziós betegek éhomi vérében az egészséges kontrollokhoz képest (32).

Az adiponektin, egy kollagénszerű adipocitokin, kizárólag és bőségesen expresszálódik a zsírszövetben. A perifériás vérben kis molekulatömegű (LMW), közepes molekulatömegű (MMW) és nagy molekulatömegű (HMW) izoformákban, amelyeket alfrakcióknak vagy multimereknek is neveznek (33). Beszámoltak arról, hogy a teljes adiponektin csökkent elhízott, kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel, például cukorbetegséggel és diszlipidémiával küzdő betegeknél. Bizonyíték van arra, hogy az adiponektin védőhatást fejt ki az érelmeszesedés ellen, mély gyulladáscsökkentő és atherogén tulajdonságok miatt (34–36). Az adiponektin ezen vaszkuláris funkcióit főleg a HMW szubfrakció közvetíti (33). Tehát nemcsak a teljes adiponektin szint kritikus a patogén hatások szempontjából, hanem a teljes izomforma három izoformájának százalékos aránya is. Első bizonyítékot szolgáltattunk arról, hogy a HMW adiponectin részt vesz az elhízott fiatalkorúak korai érelmeszesedésében (33). A megnövekedett LMW/összes adiponektin arány egy kritikus szubkután zsírszövet (SAT) topográfiával (azaz megnövekedett nyirokzsírvastagsággal) függ össze, amely a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázathoz (37) és a korai genomi öregedéshez kapcsolódik (38).

Mivel az adiponektin gyulladáscsökkentő tulajdonságokat fejt ki, a teljes adiponectin csökkenése BD-ben bizonyos mértékben megmagyarázhatja a BD-ben megfigyelt enyhe krónikus gyulladás iránti hajlamot (39). Ez egy kapcsolat lehet a hangulati rendellenességek, az elhízás és az anyagcserezavarok, valamint a gyulladás között. Így felmerül a kérdés, hogy az adiponektin mely izoformái vesznek részt többé-kevésbé a BD-ben. Legjobb tudásunk szerint nem találtunk olyan vizsgálatot, amely az összes adiponektin szint mellett a BD adiponektin izoformáit vizsgálta volna. Sajnálatos módon; még nem elemeztük a HMW, LMW és LMW adiponektint a BD mintánkban. Mindazonáltal érdekes lesz ezt elemezni a jövőben BIPFAT kohorszunkban. Mintha ez az elemzés a kulcs az adiponektin BD-ben betöltött szerepének jobb megértéséhez, mivel mind az anorexia nervosa (40), mind az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (41) a HMW/teljes adiponectin csökkenése és a megnövekedett Az LMW/teljes adiponektin arány fokozott depressziós/pszichiátriai tünetekkel jár.

Egy másik vizsgálatban pozitív összefüggést mutattak ki a magas érzékenységű (hs) C-reaktív fehérje, valamint a mániás és depressziós epizódok száma között BD-vel rendelkező nőknél (42). Az enyhe gyulladás az IDO enzim aktiválásához is vezet, amely lebontja a triptofán aminosavat. Így a BD-ben szenvedő túlsúlyos/elhízott egyéneknél fokozott a triptofán metabolizmusa a kinurenin (KYN) útvonalakig, amit a szérum megnövekedett KYN-triptofán aránya jelez (30, 43). Ez a megfigyelés fokozott immungyulladásos aktivitást és stresszt is jelezhet a BD-ben (43).

Oxidatív stressz és endoplazmatikus retikulum (ER) stressz

Az oxidatív stressz és az ER stressz kölcsönös kapcsolatban állnak egymással. Az ER stressz és a kapcsolódó kibontakozott fehérjeválasz (UPR) változásai indukálhatják a ROS-t. Az oxidatív stressz másik módja befolyásolhatja a fehérjék helyes hajtogatását, amely ER stresszt indukálhat, ha a fehérjék rosszul hajtogatnak vagy kibontakoznak (53, 54). Az elhízás, a kalcium kimerülése, a vírusfertőzések, a fehérjék hibás kibontakozásához vezető mutációk, a hipoxia, az energia kimerülése, valamint a fehérjék hibás/kibontakozása és a mérgező ER stressz (55, 56). Az ER stressz és megmentési útvonalai, az UPR, különböző in vitro vizsgálatokban társultak a BD-vel (57–59). Az ER stressz perifériás vérmarkerei jelentősen megváltoztak a BD-ben. A BiP gén expressziója szignifikánsan megnövekedett, és a nem szelektált XBP1 (de nem maga az XBP1 splicing esemény) szignifikánsan csökkent a BD-s betegek éhomi vérében a „BIPFAT vizsgálat” egészséges kontrolljaihoz képest (9.

Táplálkozás és mikrobiológia

Az elhízás hatása a BD és a kognitív funkciók lefutására

Krónikus gyulladás és KYN útvonalak

Elhízás és cirkadián ritmusok

A súlykezelés hatása a BD terápiás sikerére

Arra a kérdésre, hogy a súlygyarapodás vagy -vesztés mennyiben befolyásolja a BD terápiás válaszát, még mindig nincs megválaszolva. A súlyvesztés hangulatra gyakorolt pozitív hatásának közvetett bizonyítékai az elhízott betegek, amelyek javított hosszú távú depressziós eredményt mutatnak a bariatrikus műtétek után (84). Kisebb mértékű csökkentésben a szorongás súlyossági mutatóinak hosszú távú javulását figyelték meg (84). Ennek ellenére további munkára van szükség az elhízás és a pszichiátriai rendellenességek, beleértve a BD-t, mechanisztikus és oksági kapcsolatának vizsgálatához (84). Mint korábban említettük, a BD-ben szenvedő betegeknél az elhízás kockázata jelentősen megnő a BD-vel nem rendelkezőkhöz képest. Az elhízásban és BD-ben szenvedő betegeknél nagyobb a betegség súlyossága és a gyengébb kezelési eredmény.

A krónikus gyulladás, az inzulinhatás csökkenése és az oxidatív stressz valószínűleg a BD-betegek biológiai gyenge pontjaival foglalkozik, és ezáltal súlyosbítja a betegség klinikai lefolyását. Lehetséges, hogy az energia-anyagcsere látens hibái egy fontos gyenge pontot jelenthetnek. Ettől eltekintve az elhízás okozta fokozott társadalmi kirekesztés megnyitja az utat a pszichiátriai dekompenzáció felé. A metabolikus/gyulladásos állapot javulása és a súlycsökkenés utáni erősebb önértékelés előkészíti az utat a betegség mozgatórugóinak enyhülésében.

Másrészt a BD kezelésére szolgáló gyógyszerek a súlygyarapodáshoz kapcsolódnak, kiemelve a súlysemlegesebb és hatékonyabb kezelések kifejlesztésének szükségességét. A megelőző beavatkozások bizonyos ígéreteket mutattak a gyógyszeres kezeléssel összefüggő súlygyarapodás megelőzésére, és további kutatási figyelmet érdemelnek. Míg vannak bizonyítékok a BD-ben a súlycsökkentéshez kapcsolódó viselkedési és orvosi stratégiák alkalmazására, a bariatrikus műtét lehet a legerőteljesebb beavatkozás a stabil BD-ben szenvedő zsíros betegeknél. Míg a meglévő kutatások támogatják a bariatrikus műtét alkalmazását jól irányított bipoláris rendellenességben szenvedő betegeknél, további longitudinális vizsgálatokra van szükség a populáció sikerességének konkrét előrejelzőinek kezeléséhez (85). Másrészt a probléma nagyobb részét a BD-ben szenvedő betegek egészségtelen életmódja okozza, amely az elhízás és a metabolikus szindróma fokozott előfordulásához vezet. A pszichoterápiás, pszichológiai vagy fizikai gyakorlatok szintjén alkalmazott különböző életmódbeli beavatkozások eredményesek voltak (86–88). A ≥ 12 hónapos és ≤ 6 hónapos időtartamú beavatkozások következetesebb eredményeket értek el, bár a hatás nagysága hasonló mind a rövidebb, mind a hosszabb időtartamú beavatkozások esetében (87).

Következtetések

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a BD-nek valóban biológiai alapja van, amelyet krónikus gyulladás, oxidatív stressz és zavart energia-anyagcsere jellemez (1. ábra). Ettől eltekintve ennek a betegségnek nyilvánvalóan van egy örökletes összetevője, multi-genetikai tényezőkkel (89). Valószínűleg az érzékenységi küszöb kedvez a klinikai betegség kitörésének a stressz események lépcsőzete után, amelyeket még részletesebben kell tisztázni. Egyre növekszik a bizonyíték arra is, hogy az agyi energiacsere gyenge pontjai hozzájárulnak a BD kitöréséhez és súlyosságához. Át kell értékelni a hagyományos pszichofarmakológiai terápiát a súlyciklus és a központi elhízás kialakulása szempontjából, mint a rosszabb klinikai lefolyás romlási tényezőjét, amely korai kardiovaszkuláris eseményekhez vezet a BD alcsoportokban.

Szerző közreműködései

Az összes felsorolt szerző jelentős, közvetlen és szellemi hozzájárulást adott a műhöz, és jóváhagyta közzététel céljából.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást bármilyen kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolat hiányában végezték, amely potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.