Az elhízás és a gyulladásos bélbetegségek kölcsönhatása

Absztrakt
Core Tipp
Teljes cikk (PDF)
Teljes cikk (WORD)
Teljes cikk (HTML)
Hang
PubMed Central
PubMed
CrossRef
Google ösztöndíjas
Hasonló cikkek (538)
A cikk közzétételi folyamatainak ütemterve (0)
Cikkminőség-követés (0)

Teljes cikk (HTML) (85)
Teljes cikk (PDF) (19)

Mag típusa: Az epidemiológiai vizsgálatok az elhízás és az immunmediált állapotok, köztük a gyulladásos bélbetegség (IBD) prevalenciájának párhuzamos növekedését mutatták. Ez az összefüggés összefüggésben lehet olyan étrendi vagy környezeti expozícióval, amely a bél mikrobiotájának változásain keresztül fejti ki hatását. Számos bizonyíték bizonyítja, hogy az elhízás gyulladásgátló állapot, amely befolyásolja az IBD-ben szenvedő betegek előfordulását, a betegség lefolyását és a terápiára adott választ. Az elhízás és az IBD kölcsönhatásának mechanizmusainak feltárása elősegíti az IBD megértését, és potenciális szerepet nyit a fogyás és a súlymegőrzés stratégiáiban az IBD kezelésében.

Idézet: Harper JW, Zisman TL. Az elhízás és a gyulladásos bélbetegségek kölcsönhatása. Világ J Gasztroenterol 2016; 22 (35): 7868-7881
URL:https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i35/7868.htm
DOI:https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i35.7868

Az elhízás - a krónikus betegség, amelyet általában a túlzott testzsír-tömegként határoznak meg, ami káros egészségügyi eredményeket eredményez - a 21. század egyik vezető globális közegészségügyi kérdésévé vált. Az Egyesült Államokban a Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) adatai szerint a felnőttek körülbelül 30% -a elhízott, aminek meghatározása szerint a testtömeg-index (BMI) meghaladja a 30 kg/m 2 -et [1]. Az Egészségügyi Világszervezet a túlsúlyos vagy elhízott egyedek (BMI> 25 kg/m 2) elterjedtségét a világ népességének körülbelül 35% -ára becsüli, az idő múlásával mind a fejlett, mind a fejlődő országokban kimutatható növekedés [2]. Az elhízás és az ebből eredő egészségügyi szövődmények kezelésének globális költsége akár 2 billió dollár is lehet [3]. Bár az elhízást egykor ritkának tekintették az IBD-ben, az IBD-ben az elhízás gyakorisága az általános népességgel párhuzamosan nőtt. Számos bizonyíték támasztja alá az adipozitás és az IBD közötti biológiailag elfogadható kapcsolatot (1. ábra). Az elhízás és az IBD közötti kölcsönhatás megértése a betegség patogenezisében, a fenotípusos betegség expressziójában és a terápiára adott válaszban fontos következményekkel jár a kezelés szempontjából.

Orvosi terápia	Sebészeti terápia	Természettörténet és betegség szövődményei
Csökkent klinikai válasz az azatioprinra [77]	Korábbi időpont az első műtétig [15]	Ütköző adatok:
Alacsonyabb 6-tioguaninszint azatioprinnal történő kezelésnél [78]	A perioperatív szövődmények magasabb aránya [112, 114, 119 - 121]	A perianalis betegség nagyobb előfordulása [22]
Csökkentse az adalimumabra adott válasz valószínűségét [83]	Megnövekedett igény a laparoszkópos és a nyitott műtét közötti átalakításra [113, 118]	A behatoló betegség alacsonyabb prevalenciája [24]
Rövidebb idő az infliximabra adott válasz elvesztéséhez [92]		Fokozott kórházi kezelés [22]
		Csökkent IBD-vel kapcsolatos életminőség [23]
		Csökkent egészségügyi ellátás [14]

Külön említést kell tenni a cukorbetegség és az elhízástól független gyulladásos bélbetegségek közötti lehetséges kölcsönhatásról, tekintettel az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség közötti szoros és jól leírt összefüggésre. Az IBD-ben szenvedő egyének (kifejezetten UC) nagyobb kockázattal járhatnak a kialakulásban de novo cukorbetegség egy nagy brit kohorsz szerint, még a glükokortikoidok egyidejű használatának és a kiindulási BMI-nek való kiigazítás után is [28]. Az IBD-ben szenvedő betegek társbetegségében az immunmoduláló terápia, a kórházi kezelés és a műtét iránti igény magasabb időtartamú fertőzéssel járt [29 - 31] .

A zsírszövet messze nem a többlet kalóriák inert tárháza, de felelős számos pro- és gyulladáscsökkentő citokin szekréciójáért, amelyek közül néhány egyedülálló erre a szövettípusra, és amelyeket adipokinekkel jelöltek (2. táblázat). Az adipokinek és az autoimmun állapotok, köztük az IBD közötti komplex kapcsolat teljes körű megvitatása meghaladja a vita kereteit, de néhány érdekes pontot érdemes áttekinteni.

Adipokine	Az elhízás szintje	Immunológiai hatások	Összhatás
Adiponektin	Csökkent	Csökkenti a TNF-a, IFNy, IL-6 értékeket	Gyulladáscsökkentő
		Gátolja a VCAM-1, ICAM-1 expressziót
		Növeli az IL-10, IL-1RA értékeket
		Elősegíti a Tregek elterjedését
		Antagonizálja az NF-κB útvonalat
Leptin	Megnövekedett	A monociták és a makrofágok fokozott aktivációja és szaporodása	Gyulladásgátló
		Megnövekedett IL-6, TNF-a, IL-12
		Aktiválja az NK sejteket
		Aktiválja az NF-κB útvonalat
		Elősegíti a Th1-differenciálódást
		Gátolja a
		Tregs
Ellenáll	Megnövekedett	Növeli az IL-6, IL-12, TNF-a értéket	Gyulladásgátló

A leptin az eredetileg azonosított adipokinek egyike volt, és számos gyulladásgátló hatást mutat; ez is egyike a sok adipokinnak, amely szerepet játszik az étvágy modulációjában és az energia homeosztázisában. A megnövekedett szérum leptinszint közvetlenül kapcsolódik a test teljes zsírtömegéhez, és a leptin általában jóllakottságot javító hatást gyakorol a hipotalamusz étvágyközpontjaira [49]. Úgy tűnik, hogy a leptin növeli a gyulladásgátló citokinek, például az IL-1, az IL-6 és a TNF-a szekrécióját, és szinergetikusan a gyulladásgátló citokinek elősegítik a leptin expresszióját a gyulladt szövetekben [50, 51]. Számos tanulmány kimutatta, hogy az IBD-ben szenvedő betegeknél a testtömeghez igazítva alacsonyabb a szérum leptinszint az egészséges kontrollokhoz képest, mind gyermek, mind felnőtt populációban [46, 52]. Úgy tűnik, hogy az IBD-ben szenvedő betegek infliximabbal végzett kezelése nem módosítja a keringő szérum leptinszintet [48] .

A rezisztin egy másik adipokin, amely bonyolult kapcsolatban áll a gyulladásos útvonalakkal: emberben mind adipociták, mind a reticuloendothelialis rendszer sejtjei termelik (például., lép monociták/makrofágok). A leptinhez hasonlóan a vizsgálatok is kimutatták, hogy az rezisztin stimulálja a gyulladásgátló citokinek, például a TNF-a és az IL-12 termelését, és hogy a pro-gyulladásos citokinek viszont úgy tűnik, hogy rezisztin expressziót indukálnak [53, 54]. Több tanulmány kimutatta a megnövekedett szérum rezisztinszintet IBD-ben szenvedő betegeknél (UC és CD egyaránt) [38, 40, 55]. Az adiponektintől vagy a leptintől eltérően az infliximabbal kezelt IBD-ben szenvedő embereknél a szérum rezisztinszintje csökkenni látszik [42, 56] .

Míg a mesenterialis zsíreloszlás és az IBD között a mikrobiota szintjén fennálló specifikus összefüggés továbbra is leírhatatlan, érdekes felvetni, hogy az IBD-vel járó epidemiológiai összefüggések, mint például az étrend és az antibiotikumoknak való kitettség, részben módosíthatók a bélen történő kölcsönhatások révén mikrobiom. Ez a terület egy sajátos hiányosságot jelent az IBD patogenezisének megértésében, és érett terület a jövőbeni vizsgálatokhoz.

Annak ellenére, hogy növekszik az elhízás prevalenciája az IBD-ben, és a látszólag logikus különbségek a farmakokinetikában, amelyek elhízottak esetén várhatók vs. nem elhízott egyéneknél az elhízás hatása a gyógyszer felszívódására, eloszlására, anyagcseréjére és kiválasztódására továbbra sem ismert, és az elhízás farmakokinetikai hatásainak megvitatása meghaladja a felülvizsgálat.

Ha vannak olyan gyógyszerek közötti különbségek, amelyeket az elhízás befolyásol, akkor valószínűleg a farmakodinamikai különbségek adják ezek többségét, talán a korábban leírt pro- és gyulladáscsökkentő utak szintjén látható néhány patofiziológiai változásnak köszönhetően. kölcsönhatásba lépne az IBD-specifikus gyógyszerekkel. Valójában, osztályonként figyelembe véve, számos olyan tanulmány létezik, amelyek arra utalnak, hogy az elhízás befolyásolja az IBD kezelésére általánosan alkalmazott specifikus gyógyszerek hatékonyságát. A következő bekezdések áttekintik ezeket az adatokat gyógyszerosztályok szerint.

UC-ban és CD-ben szenvedő személyek retrospektív vizsgálata különbséget mutatott az azatioprin beadására és a BMI szerinti abbahagyására: az UC-ben szenvedő egyéneknél, akiknek a BMI a kezdetnél> 25 kg/m 2 volt, nagyobb volt az exacerbáció valószínűsége (az iniciáció vagy az kortikoszteroid adagolás idővel) azokhoz az egyénekhez képest, akiknek a BMI a normális tartományban volt. A CD-ben szenvedő betegek körében ebben a vizsgálatban az azatioprin abbahagyása után azoknál az egyéneknél, akiknek BMI-je> 25 kg/m 2 volt, alacsonyabb volt a későbbi fellángolás, mint társaiknál, akiknek a BMI a normális tartományban volt [70]. Egy nemrégiben publikált retrospektív tanulmány kimutatta, hogy az elhízott egyének átlagos 6-tioguanin (6-TG) szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint nem elhízott társaik, ha az azatiopurin vagy a merkaptopurin teljes dózisához igazították őket a teljes testtömeghez viszonyítva. . A szubterápiás 6-TGN szintek aránya (a standard paraméterek szerint meghatározva) azoknál az egyéneknél, akiknek BMI-je> 25 kg/m 2 vagy> 30 kg/m 2 volt, majdnem kétszer magasabb, mint a normál BMI egyedeké, csak kb. 30–40% a terápiás vagy a terápiát meghaladó tartományban [71] .

A mai napig nem voltak olyan tanulmányok, amelyek megvizsgálnák, hogy az elhízás befolyásolja-e a metotrexát hatékonyságát az IBD vagy más hasonló autoimmun állapotok kezelésében, de több olyan tanulmány is volt, amely kimutatta, hogy az elhízás és az elhízással kapcsolatos társbetegségek növelik a rendellenesség kialakulásának valószínűségét. májtranaminaminázokban krónikus, alacsony dózisú metotrexát terápiában rheumatoid arthritisben szenvedő egyéneknél, amelyek néha a gyógyszer abbahagyását igénylik [72, 73]. A társbetegségben szenvedő cukorbetegség gyorsított szövettani fibrózissal társult pikkelysömörben szenvedő egyéneknél, akiket hosszú távon alacsony dózisú metotrexáttal kezeltek [74, 75] .

Psoriasisban, rheumatoid arthritisben és gyulladásos spondyloarthropathiában szenvedő egyéneknél az anti-TNF terápia megkezdése után meglehetősen következetesen megfigyelhető a súlygyarapodás, elsősorban a zsírtömeg növekedése és a sovány testtömeg növekedése miatt, amikor ezt elemezték [91–94]. Ez nem lehet meglepő, tekintve, hogy a TNF-α egy erős anorexigén, amelynek sok központi és perifériás hatása van a testsúly-szabályozásra és a kalóriabevitelre/ráfordításra [95]. Az infliximab egy kis, nyílt vizsgálatában Crohn-kórban szenvedő japán betegeknél - akiknek a normál BMI-kritériumok alapján a beiratkozásukkor normális vagy alsúlyú volt - a kezelés során átlagosan 1 kg/m 2 átlagos BMI-növekedést tapasztaltak, és a BMI növekedésének nagysága közvetlenül korrelált a klinikai válasz és a remisszió valószínűségével [96]. Az IBD-ben szenvedő gyermekek körében kimutatták, hogy az anti-TNF-terápia korai alkalmazása szignifikánsabb felzárkózási növekedést eredményez, mint más terápiás osztályok alkalmazása [97]. Míg az alul- vagy a normál testsúlyú egyének súlygyarapodása kívánatos eredmény lenne az IBD-ben szenvedő egyéneknél, nincs információnk az anti-TNF-kezelés hatásáról már túlsúlyos vagy elhízott IBD-s betegek körében.

Nincsenek adatok arról, hogy az elhízás milyen hatással van az antiintegrin terápiák hatékonyságára az IBD-ben. A natalizumab és a vedolizumab főbb IBD klinikai vizsgálatai nem rétegezték a válasz arányát a testsúly szerint [98 - 100]. A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a natalizumab szintje alacsonyabbnak bizonyult nagyobb testtömegű egyéneknél [101]. A vedolizumab-vizsgálatokban mind UC, mind CD esetében határozott dózis-válasz összefüggést figyeltek meg a vedolizumab minimális szintjével, valamint a válasz és a remisszió valószínűségével az indukciós fázisban; a fenntartó fázisokban hasonló dózis-válasz összefüggést nem mutattak ki. További kutatásokra van szükség annak megállapításához, hogy azok az egyének, akiknél az antiintegrin-terápia korai reakciója nem optimális - esetleg részben az optimálisnál alacsonyabb gyógyszerszintek vezetik a testméret és az összetétel különbségeinek függvényében - részesüljenek-e a súlyalapú indukciós adagolásban? menetrend.

Több retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy a hasi és nem hasi műtéteken átesett elhízott betegeknél magasabb a műtét utáni morbiditás, elsősorban a posztoperatív fertőző szövődmények magasabb aránya miatt. A műtét utáni halálozást azonban úgy tűnik, hogy az elhízás nem befolyásolja jelentősen a társbetegségek kiigazítását követően [105]. Az elhízás a kolorektális műtéten átesett betegeknél a laparoszkópos és a nyílt műtét közötti áttérés rizikófaktorának is bizonyított [106] .

Az IBD populációra jellemző számos bizonyíték arra utal, hogy az elhízás negatívan befolyásolhatja a műtéti eredményeket, különösen akkor, ha az elhízást a zsíreloszlás volumetrikus elemzése alapján határozzák meg, nem pedig csak a BMI-t. Ha csak a BMI kategóriákat vizsgáljuk az elhízás meghatározására, egy nagy retrospektív műtéti regisztráció 10% -kal magasabb posztoperatív morbiditást mutatott az elhízott Crohn-betegek körében, amelyet a műtét utáni fertőzés csaknem kétszer magasabb (csaknem hétszeres) magasabb azoknál az egyéneknél, akiknek BMI-je meghaladta a 40 kg/m 2 -et) [107]. Ugyanez a nyilvántartás hasonló eredményeket mutatott az elhízott - nem az IBD populációra jellemző - egyéneknél is, akik laparoszkópos kolektómiát végeztek [108]. Két kisebb egyközpontú retrospektív sorozat nem mutatta a perioperatív morbiditás nagyobb kockázatát az elhízott Crohn-betegek körében, ha a BMI-kritériumok alapján rétegeztük [109, 110]. Egy másik, BMI-rétegeket használó, egyetlen központban végzett vizsgálat hosszabb operációs időket, vérveszteséget és laparoszkóposból nyílt műtétté történő átalakulást mutatott ki IBD-s elhízott egyének körében, a műtét utáni morbiditás és mortalitás tekintetében nem volt szignifikáns különbség [111]. .

Több nemrégiben publikált retrospektív tanulmány a posztoperatív szövődmények magasabb arányát írta le az elhízott Crohn-betegek körében, amikor az elhízást volumetrikus elemzéssel határozták meg, és egyes esetekben külön megjegyezték, hogy a BMI-rétegződés nem jósolta meg a műtét utáni eredményeket, amikor a zsíreloszlás morfológiai értékelése figyelembe vették [112 - 114]. Kizárólag a keresztmetszeti képalkotás által meghatározott zsigeri zsírterületet vizsgálva, egy tanulmány azt is kimutatta, hogy Crohn-betegségben szenvedő egyéneknél nagyobb az endoszkópos betegség megismétlődésének aránya, a műtét utáni 6 hónapban nagyobb mennyiségű visceralis/mesenterialis zsír [115]. .

A mai napig, bár az alultáplált IBD-betegek táplálkozási optimalizálásában előnyöket tapasztaltak az elektív műtét előtt [116], még nincsenek olyan tanulmányok, amelyek foglalkoznának a fogyás szerepével az elhízott IBD-ben az elektív, nem bariatrikus műtét előtt. Amíg ilyen adatok nem állnak rendelkezésre, korai lenne ilyen megközelítést javasolni, tekintettel a nagy hasi műtétek után bekövetkező táplálkozási stresszekre, és tekintettel arra, hogy az elhízás meghatározására a leggyakoribb mutató (azaz., BMI) nem különbözteti meg megbízhatóan a sovány testtömeget a zsírtömegtől, és hogy az előbbi vesztesége nem lenne kívánatos a nagyobb IBD-vel kapcsolatos műtét előtt vagy után.

Az elhízás és az IBD prevalenciája világszerte növekszik, és számos bizonyíték azt sugallja, hogy ezek az állapotok közös környezeti kockázati tényezőkön keresztül kapcsolódhatnak, és közvetíthetők a bél mikrobiomjának változásai révén. A zsírszövet metabolikusan és hormonálisan aktív szervet képvisel, és olyan adipokinek termelődnek, amelyek olyan gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki, amely az immunmediált betegségekben, köztük az IBD-ben szenvedő betegeknél a betegség aktivitását vezérli. Az elhízásnak az IBD betegség lefolyására és az orvosi terápiára adott válaszára gyakorolt hatásáról vegyes, de nagyrészt káros hatást írtak le. Az elhízás szabványos meghatározásának hiánya akadályozza a jelenlegi szakirodalom értelmezését, és az adipozitás klinikailag releváns mértékének meghatározása elengedhetetlen ahhoz, hogy elősegítsük az elhízás és az IBD közötti kölcsönhatás alábecsülését. Jövőbeni vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy az orvosi vagy sebészeti súlycsökkenés biztonságos vagy hatékony-e az IBD-ben szenvedő betegeknél, és hogy ez jótékony hatással lehet-e az IBD-re vagy az általános egészségügyi eredményekre. Ezenkívül a jövőbeni vizsgálatoknak ki kell térniük az IBD-ben szenvedő betegek gyógyszeres adagolásának értékére a BMI vagy más adipozitási mérőszám alapján, de ez a megközelítés jelenleg korai lenne.

Összefoglalva, az elhízás az autoimmun betegségek, például az IBD bonyolult rejtvényének újabb fontos darabjaként jelent meg. A betegek egészségi állapotának optimalizálásához olyan jövőbeni tanulmányokra van szükség, amelyek elősegítik az IBD és az elhízás közötti összetett kölcsönhatások megértését.

Kézirat forrása: Meghívott kézirat

Specialitás típusa: Gasztroenterológia és hepatológia

Származási ország: Egyesült Államok

Peer-review jelentés osztályozása

A osztály (Kiváló): 0

B fokozat (nagyon jó): 0

C fokozat (jó): C, C, C

P- Lektor: Colombo F, Kellermayer R, Wittmann T S- Szerkesztő: Yu J L- Szerkesztő: A E- Szerkesztő: Wang CH