Paradox módon az elhízás az élvonalbeli rákellenes gyógyszerek „nettó pozitívuma”

Írta: Jocelyn Kaiser nov. 2018. 12. 12, 11:00

módon

Csak a dohányzás után az elhízás a rák legfőbb kockázati tényezője. De a rákos orvosok valami meglepő dolgot vettek észre: A túlsúlyos betegek más betegeknél időnként jobban reagálnak olyan erős gyógyszerekre, amelyek az immunrendszert hasznosítják a daganatok elleni küzdelemben. Az elhízás rákra gyakorolt ​​összetett hatásait felderítő kutatók áttekintik a lehetséges magyarázatot: Az elhízás gyengíti az immunrendszert és elősegíti a tumor növekedését azáltal, hogy felpezsdíti ugyanazokat a molekulákat, amelyekre a gyógyszerek vonatkoznak.

„Nagyrészt mindenki azt feltételezi, hogy az elhízás mindig rossz. De [ezekkel a gyógyszerekkel] nettó pozitív volt ”- mondja William Murphy rákimmunológus, a Kaliforniai Egyetem (UC) Davis-je, aki Arta Monjazeb, az UC Davis onkológusával együtt vezette a természetgyógyászatban ma jelentett munkát. Murphy úgy véli, hogy a megállapítás utat mutathat a gyógyszerek hatékonyabbá tételére minden rákbetegben.

Az úgynevezett ellenőrzőpont-gátlóknak nevezett gyógyszerek blokkolják a PD-1 aktiválódását, amely egy T-sejteknek nevezett immunellenőr felszínén található fehérje. A test természetesen kiváltja a PD-1-t az immunválaszok csillapítására, de a daganatok stimulálhatják a PD-1-t is, hogy megvédjék magukat. Ennek a molekuláris „féknek” a felemelésével a T-sejtek megtámadhatják a rákos sejteket. A PD-1 inhibitorok miatt a kezelhetetlen daganatok évek óta eltűntek a melanomában, tüdőrákban és néhány más ráktípusban szenvedőknél.

De csak a betegek egy része reagált a gyógyszerekre, és a The Lancet Oncology egyik év elején végzett tanulmánya azt mutatta, hogy a válaszadók aránytalanul magas tömegűek. 330 PD-1 gátlóval kezelt, előrehaladott melanómás betegnél a texasi Houston-i MD Anderson Cancer Center kutatói azt találták, hogy a férfiak és a túlsúlyosak átlagosan sokkal hosszabb ideig éltek: csaknem 27 hónap, míg a normál testű betegeknél 14 hónap volt tömegindex (BMI).

Most Murphy csapata megerősítette ezt a klinikai megfigyelést a laboratóriumban, és meghatározta a lehetséges alapot. Miután megerősítette, hogy a daganatok gyorsabban nőnek elhízott egerekben, csapata elhízott egerek, majmok és emberek T-sejtjeit tanulmányozta. Megállapították, hogy a sejteket az immunológusok kimerültnek nevezik. Lassan szaporodtak, és abbahagyták a szekretált fehérjék gyártását, amelyek stimulálják az immunrendszer más segítőit. Az átlagosnál több PD-1 értéket is mutattak, vagyis a rákos sejtek könnyebben elnyomhatják és akadálytalanul növekedhetnek.

A leptin, a zsírsejtek által termelt hormon, a PD-1 felesleg egyik tényezője - állapította meg Murphy csoportja. A túlsúlyos állatok és emberek magas hormonszintet termelnek, ami általában jelzi az agy számára, hogy az állatnak elegendő volt az evésre. De a leptin az immunrendszert is befolyásolja, és az UC Davis csapata gyanítja, hogy kivált egy olyan jelátviteli utat, amely növeli a PD-1 szintjét a T-sejteken.

A PD-1 feleslegnek paradox előnye is van: elhízott egerekben a T-sejteket szokatlanul reagálttá teszi a PD-1 inhibitorokra - írja Murphy csapata ma a Nature Medicine-ben. Miután a gyógyszerek elengedték ezt a féket, a T-sejtek újra működésbe léptek. A túlsúlyos állat szöveteiben gazdag glükóz és más tápanyagok táplálkoznak, jobban működtek a daganatok megfékezésében, mint normál testsúlyú állatoknál.

A megállapítás az elhízás "váratlan" előnyére utal a rákos betegek számára - mondja Lydia Lynch, a Harvard Egyetem immunológusa. Csoportja a Nature Immunology ma másképpen számol be arról, hogy az elhízás rontja az immunrendszer képességét a daganatok megtámadására: gátolja az immunsejtek egyik típusát, az úgynevezett természetes gyilkos sejteket, amelyek kóros sejteket keresnek és pusztítanak el.

Murphy azt tervezi, hogy megvizsgálja, hogy a normál testsúlyú rákos egerek rövid ideig tartó zsírtartalmú étrendje az elhízás egyes hatásainak utánzása érdekében fokozhatja-e válaszukat a PD-1 inhibitorokra. De a rákos betegek ilyen kezelésének káros hatásai is lehetnek - figyelmeztet Suzanne Ostrand-Rosenberg, a Salt Lake City-i Utah-i Egyetem tumorimmunológusa, aki azt is tanulmányozza, hogy az elhízás hogyan ösztönzi a tumor növekedését. "Ez itt egyensúly, nagyon óvatos egyensúly" - mondja Ostrand-Rosenberg.

Míg az UC Davis-csoport eredményei azt sugallják, hogy az elhízott betegek jobban reagálhatnak a PD-1 gyógyszerekre, a normál testsúlyú betegek is profitálhatnak, és túl korai a BMI alapján kezelési döntéseket hozni - mondja MD Anderson melanoma kutató, Jennifer McQuade, a The Lancet Oncology vezető szerző tanulmány. "Végső soron integratív elemzésre van szükségünk, hogy megértsük a BMI, a nem, az életkor és a kölcsönhatás kölcsönhatását" - mondja McQuade.